HDM2およびHDMXの構造状態：さまざまな化合物クラスの適応と結合相互作用のX線解明

HDM2（ヒトMDM2、ヒト2回のホモログ）は、p53への直接結合とユビキチン依存性p53タンパク質分解によりp53機能を打ち消します。p53-HDM2相互作用の阻害剤によるp53の活性化は、p53野生型がんの治療戦略として追求されています。さらに、HDMX（ヒトMDMX、ヒトMDM4）は、P53を効率的に再活性化するための重要な治療標的としても同定されており、HDM2とHDMXの二重阻害が有益である可能性があります。ここでは、HDM2の4つの新しいX線構造と、異なるクラスの合成化合物（それぞれ1.13および1.20Åの世界的な高分解能を含む）を含むHDMX複合体の5つの新しいX線構造を報告します。また、主要な添加剤18クラウンエーテルも明らかにしました。これは、HDMXの結晶化を有効にし、さまざまなLys残基の安定化を示すことを発見しました。さらに、臨床試験化合物NVP-CGM097およびNVP-HDM201を含む、さらに8つのHDM2複合体のX線構造測定の以前に未発表の詳細を報告します。すべての化合物結合モードの分析により、HDM2の可能な適応と構造状態（たとえば、F55のフリップ、Y67のフリップ、H96の再配向）とHDMX（例えば、H55のフリップ、ダイマー吸収）、エバン可能な洞察が明らかになりました。さまざまな複合クラスの重要な結合相互作用。比較を容易にするために、HDM2（Q00987のように）およびHDMX（O15151のように）に同じ番号を使用しましたが、マイナス1）を使用しました。まとめると、これらの構造的洞察は、さらなる選択的および/または二重のHDM2/HDMX阻害剤の設計と最適化に役立つはずです。

Hdm2 (human MDM2, human double minute 2 homologue) counteracts p53 function by direct binding to p53 and by ubiquitin-dependent p53 protein degradation. Activation of p53 by inhibitors of the p53-Hdm2 interaction is being pursued as a therapeutic strategy in p53 wild-type cancers. In addition, HdmX (human MDMX, human MDM4) was also identified as an important therapeutic target to efficiently reactivate p53, and it is likely that dual inhibition of Hdm2 and HdmX is beneficial. Herein we report four new X-ray structures for Hdm2 and five new X-ray structures for HdmX complexes, involving different classes of synthetic compounds (including the worldwide highest resolutions for Hdm2 and HdmX, at 1.13 and 1.20 Å, respectively). We also reveal the key additive 18-crown-ether, which we discovered to enable HdmX crystallization and show its stabilization of various Lys residues. In addition, we report the previously unpublished details of X-ray structure determinations for eight further Hdm2 complexes, including the clinical trial compounds NVP-CGM097 and NVP-HDM201. An analysis of all compound binding modes reveals new and deepened insight into the possible adaptations and structural states of Hdm2 (e.g., flip of F55, flip of Y67, reorientation of H96) and HdmX (e.g., flip of H55, dimer induction), enabling key binding interactions for different compound classes. To facilitate comparisons, we used the same numbering for Hdm2 (as in Q00987) and HdmX (as in O15151, but minus 1). Taken together, these structural insights should prove useful for the design and optimization of further selective and/or dual Hdm2/HdmX inhibitors.