上皮CD80は結腸の前腫瘍病変の免疫監視を促進し、その発現は結腸癌細胞のSTAT3を介した酸化ストレスによって増加します

背景：腫瘍細胞の認識と殺害に関与する最も強力な共刺激分子の1つはCD80です。しかし、その役割と散発的な結腸直腸発癌におけるその発現を調節する分子メカニズムは、とらえどころのないままです。ここでは、出産腫瘍粘膜に由来するヒト結腸上皮細胞におけるCD80過剰発現の証拠を提供します。 方法：正常なヒト結腸粘膜から分離された結腸上皮細胞でのCD80の発現、出生前腫瘍および腫瘍性標本は、フローサイトメトリーによって評価されました。WTおよびCD80KOマウスは、結腸の出産腫瘍病変を誘導するためにアゾキシメタンを投与し、結腸粘膜の組織学、フローサイトメトリー分析、免疫組織化学を実施するために犠牲にしました。一部のWTマウスは、AOM投与後のモノクローナル抗CD80抗体で治療されました。原発性結腸上皮細胞とCT26細胞株を使用して、酸化促進刺激に応答してCD80の発現を定量化しました。特定の薬理学的阻害剤とsiRNAサイレンシングを使用して、MAPK経路とSTAT3を阻害しました。 結果：CD80発現は、ヒトの前腫瘍病変の結腸上皮細胞で有意に増加しました。AOMモデルでは、中和抗体の投与またはCD80ノックアウトマウスの使用によるCD80障害が異形成の発達を促進しました。in vitroでは、CD80のアップレギュレーションは、結腸癌細胞および原発性結腸上皮細胞の酸化ストレスによって誘導されました。さらに、活性酸素種は、結腸癌上皮細胞のSTAT3転写因子を活性化したJNKおよびp38 MAPK経路を介してCD80発現を誘導する可能性があります。 結論：この研究は、結腸前腫瘍病変の免疫監視を調整する際のCD80の主要な役割の証拠を提供し、結腸癌を予防および制御するために抗腫瘍免疫を活用する新しいアプローチを開発するのに役立つ可能性があります。

BACKGROUND: One of the most potent costimulatory molecules involved in the recognition and killing of tumor cells is CD80. However, its role and the molecular mechanisms regulating its expression in sporadic colorectal carcinogenesis remain elusive. Here, we provide evidence for CD80 overexpression in human colon epithelial cells derived from preneoplastic mucosa. METHODS: Expression of CD80 on colonic epithelial cells isolated from normal human colonic mucosa, preneoplastic and neoplastic specimens was assessed by flow cytometry. WT and CD80KO mice received azoxymethane to induce colon preneoplastic lesions and sacrificed to perform histology, flow cytometry analysis and immunohistochemistry of colonic mucosa. Some WT mice were treated with a monoclonal anti-CD80 antibody following AOM administration. Primary colon epithelial cells and CT26 cell line were used to quantify the expression of CD80 in response to pro-oxidant stimuli. Specific pharmacological inhibitors and siRNA silencing were used to inhibit MAPK pathways and STAT3. RESULTS: CD80 expression was significantly increased in colon epithelial cells of human preneoplastic lesions. In the AOM model, CD80 impairment by administration of neutralizing antibodies or use of CD80 knockout mice enhanced dysplasia development. In vitro, CD80 upregulation was induced by oxidative stress in colon cancer cells and primary colon epithelial cells. In addition, reactive oxygen species could induce CD80 expression via the JNK and p38 MAPK pathways, that activated STAT3 transcription factor in colon cancer epithelial cells. CONCLUSION: This study provide evidence for a major role of CD80 in orchestrating immune surveillance of colon preneoplastic lesions and might help to develop novel approaches that exploit anti-tumor immunity to prevent and control colon cancer.