Aldh2活性化因子であるAlda-1の保護効果は、ヒトAldh2*2（Glu504lys）ノックインマウスの食道におけるアルコール由来のDNA損傷に対する

アルコール消費は食道扁平上皮癌（ESCC）の発症の重要な危険因子であり、アルコールの代謝物であるアセトアルデヒドは、DNA損傷を引き起こすアルコール由来の主要な発がん物質です。Aldehyde dehydrogenase2（aldh2）は、アセトアルデヒドを解毒する酵素であり、その活性はAldh2遺伝子多型によって減少します。ALDH2活性の減少は、アルコール摂取後の血液、唾液、呼気のアセトアルデヒドレベルを増加させ、ESCCの発生と深く関連しています。ALDH2遺伝子多型の個人の大量のアルコール消費は、ESCCのリスクを大幅に高めます。ただし、効果的な予防はまだ確立されていません。この研究では、アルコール媒介食道DNA損傷に対する小分子ALDH2活性化因子であるALDA-1の保護効果を調査しました。ここでは、ヒトALDH2*1（野生型対立遺伝子）またはALDH2*2遺伝子（変異対立遺伝子）を発現する新しい遺伝子操作されたノックインマウスを生成しました。これらのマウスを交差させ、ヒトALDH2*1/*1、ALDH2*1/*2およびALDH2*2/*2ノックインマウスが確立されました。それらは、ALDA-1の存在下または非存在下で7日間10％エタノールを投与され、DNA付加物（N2-エチリデン-2'-デオキシグアノシン）で表される食道DNA損傷のレベルを測定しました。ALDA-1は、ヒトALDH2*1/*2および/またはALDH2*2/*2ノックインマウスの両方で肝臓ALDH2活性を有意に増加させ、アルコール飲酒後の食道DNA損傷レベルを低下させました。逆に、ALDH2阻害剤であるシアンアミドは、アルコール飲酒によって誘発されたC57BL/6Nマウスの食道DNA付加物レベルを大幅に悪化させました。これらの結果は、ALDH2遺伝子多型の個人の食道DNA損傷レベルに対するALDA-1によるALDH2活性化の保護効果を示しており、アセトアルデヒド媒介食道癌生成と予防に関する新しい洞察を提供します。

Alcohol consumption is the key risk factor for the development of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), and acetaldehyde, a metabolite of alcohol, is an alcohol-derived major carcinogen that causes DNA damage. Aldehyde dehydrogenase2 (ALDH2) is an enzyme that detoxifies acetaldehyde, and its activity is reduced by ALDH2 gene polymorphism. Reduction in ALDH2 activity increases blood, salivary and breath acetaldehyde levels after alcohol intake, and it is deeply associated with the development of ESCC. Heavy alcohol consumption in individuals with ALDH2 gene polymorphism significantly elevates the risk of ESCC; however, effective prevention has not been established yet. In this study, we investigated the protective effects of Alda-1, a small molecule ALDH2 activator, on alcohol-mediated esophageal DNA damage. Here, we generated novel genetically engineered knock-in mice that express the human ALDH2*1 (wild-type allele) or ALDH2*2 gene (mutant allele). Those mice were crossed, and human ALDH2*1/*1, ALDH2*1/*2 and ALDH2*2/*2 knock-in mice were established. They were given 10% ethanol for 7 days in the presence or absence of Alda-1, and we measured the levels of esophageal DNA damage, represented by DNA adduct (N2-ethylidene-2'-deoxyguanosine). Alda-1 significantly increased hepatic ALDH2 activity both in human ALDH2*1/*2 and/or ALDH2*2/*2 knock-in mice and reduced esophageal DNA damage levels after alcohol drinking. Conversely, cyanamide, an ALDH2-inhibitor, significantly exacerbated esophageal DNA adduct level in C57BL/6N mice induced by alcohol drinking. These results indicate the protective effects of ALDH2 activation by Alda-1 on esophageal DNA damage levels in individuals with ALDH2 gene polymorphism, providing a new insight into acetaldehyde-mediated esophageal carcinogenesis and prevention.