ノッチシグナル伝達経路阻害剤DAPTは、自閉症のバルプロ酸酸誘発動物モデルにおける自閉症のような行動、オートファジー、樹状突起脊椎密度異常を緩和します

自閉症スペクトラム障害（ASDS）は、多くの不均一な神経発達疾患を含む。最近の研究は、神経シグナル伝達経路の異常な伝達が自閉症の病因に関連していることを示唆しています。この研究の目的は、ノッチシグナル伝達経路と自閉症の病因との間のリンクを特定することでした。この研究では、バルプロ酸（VPA）への出生前曝露が子孫ラットに自閉症のような行動をもたらし、ノッチシグナル伝達経路関連分子の発現がNotch1、Jagged1、Notch細胞内ドメイン（NICD）およびHES1が増加したことを実証しました。対照の皮質（PFC）、海馬（HC）、および小脳（CB）は、対照の皮質（CB）と比較しています。しかし、（3,5-ジフルオロフェナセチル）-L-アラニル - シュレグリシン-2-ブチルエステル（DAPT）でノッチ経路を阻害すると、子孫ラットのノッチ経路関連分子の過剰発現が減少しました。特に、DAPTは、自閉症のVPA暴露ラットモデルで自閉症のような行動を改善しました。さらに、オートファジーを調節し、樹状突起棘の形態に影響を与えることにより、DAPTがVPAラットモデルの自閉症のような行動を改善したかどうかを調査しました。VPAモデルラットのPFC、HCおよびCBのオートファジー関連タンパク質Beclin 1、LC3B、およびホスホ-P62の発現は、Notchシグナル活性化後に増加し、コントロールと比較してDAPTによって阻害されることがわかりました。さらに、シナプス後密度-95（PSD-95）タンパク質の発現も、VPAモデルラットと比較して有意に増加しました。樹状突起棘の密度は、VPAモデルラットのそれと比較してDAPTで処理されたVPAラットのPFCで減少しました。現在の結果は、VPAがノッチシグナル伝達経路の異常な活性化を誘導することを示唆しています。DAPTによる過剰なノッチシグナル伝達活性化の阻害は、VPAラットの自閉症のような行動を軽減する可能性があります。私たちの作業モデルは、ノッチシグナル伝達経路がオートファジーを調節し、樹状突起脊椎の成長に影響を与えることにより、自閉症の病因に関与することを示唆しています。この研究の結果は、自閉症の根底にあるメカニズムを解明し、自閉症を治療するための潜在的な戦略を提供するのに役立つ可能性があります。

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a number of heterogeneous neurodevelopmental diseases. Recent studies suggest that the abnormal transmission of neural signaling pathways is associated with the pathogenesis of autism. The aim of this study was to identify a link between the Notch signaling pathway and the pathogenesis of autism. In this study, we demonstrated that prenatal exposure to valproic acid (VPA) resulted in autistic-like behaviors in offspring rats and that the expression of the Notch signaling pathway-related molecules Notch1, Jagged1, Notch intracellular domain (NICD) and Hes1 increased in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and cerebellum (CB) of VPA rats compared to those of controls. However, inhibiting the Notch pathway with (3,5-Difluorophenacetyl)-L-alanyl-S-phenylglycine-2-butyl Ester (Dapt) reduced the overexpression of Notch pathway-related molecules in offspring rats. Notably, Dapt improved autistic-like behaviors in a VPA-exposed rat model of autism. Furthermore, we investigated whether Dapt improved autistic-like behavior in a VPA rat model by regulating autophagy and affecting the morphology of dendritic spines. We found that the expression of the autophagy-related proteins Beclin 1, LC3B and phospho-p62 in the PFC, HC and CB of VPA model rats increased after Notch signal activation and was inhibited by Dapt compared to those of controls. Moreover, postsynaptic density-95 (PSD-95) protein expression also increased significantly compared to that of VPA model rats. The density of dendritic spines decreased in the PFC of VPA rats treated with Dapt compared to that of VPA model rats. Our present results suggest that VPA induces an abnormal activation of the Notch signaling pathway. The inhibition of excessive Notch signaling activation by Dapt can alleviate autistic-like behaviors in VPA rats. Our working model suggests that the Notch signaling pathway participates in the pathogenesis of autism by regulating autophagy and affecting dendritic spine growth. The results of this study may help to elucidate the mechanism underlying autism and provide a potential strategy for treating autism.