PFA上腫腫関連タンパク質EZHIPは、H3 K27M様メカニズムを介してPRC2活性を阻害します

後部窩A型（PFA）の上腫腫は非常に低いH3K27メチル化を示し、高レベルのEZHIPを発現します（Zesteホモログ阻害タンパク質のエンハンサーもCXORF67と呼ばれます）。ここでは、in vitroおよびin vivoでPRC2触媒活性を阻害するために、ezhipの保存された配列が必要かつ十分であることがわかります。Ezhipは、H3 K27M oncohistoneと同様のメカニズムでEZH2サブユニットの活性部位に直接接触します。さらに、細胞でのH3 K27MまたはEZHIPの発現は、同様のクロマチンプロファイルを促進します。H3K27ME3を介したPRC2のアロステリック活性化は、EZHIPとH3 K27Mの阻害能力を大幅に増加させ、腫瘍内のH3K27ME3拡散の観察された喪失を説明するメカニズムを提供することがわかります。我々のデータは、PFAの表現腫とDIPGが、ペプチジルPRC2阻害剤、K27M oncohistoneおよびezhip 'oncohistone-mimicの作用によって部分的に駆動されていることを示しています。

Posterior fossa type A (PFA) ependymomas exhibit very low H3K27 methylation and express high levels of EZHIP (Enhancer of Zeste Homologs Inhibitory Protein, also termed CXORF67). Here we find that a conserved sequence in EZHIP is necessary and sufficient to inhibit PRC2 catalytic activity in vitro and in vivo. EZHIP directly contacts the active site of the EZH2 subunit in a mechanism similar to the H3 K27M oncohistone. Furthermore, expression of H3 K27M or EZHIP in cells promotes similar chromatin profiles: loss of broad H3K27me3 domains, but retention of H3K27me3 at CpG islands. We find that H3K27me3-mediated allosteric activation of PRC2 substantially increases the inhibition potential of EZHIP and H3 K27M, providing a mechanism to explain the observed loss of H3K27me3 spreading in tumors. Our data indicate that PFA ependymoma and DIPG are driven in part by the action of peptidyl PRC2 inhibitors, the K27M oncohistone and the EZHIP 'oncohistone-mimic', that dysregulate gene silencing to promote tumorigenesis.