膀胱炎誘発性膀胱の痛みは、トランスジェニック自己免疫膀胱炎マウスモデルに依存する通行料のような受容体4です。マップ研究ネットワーク動物研究

Toll様受容体（TLR）の変化4活性化は、いくつかの慢性疼痛状態で特定されていますが、間質性膀胱炎/膀胱疼痛症候群（IC/BPS）で十分に研究されていません。以前に発表された人間の研究は、IC/BPSの患者が全身性TLR4を介した炎症反応を変化させ、報告された痛みの重症度と有意に相関していることを示しました。本研究では、検証済みのIC/BPS様トランスジェニック自己免疫性膀胱炎モデル（URO-OVA）を使用して、IC/BPS患者に見られる骨盤/膀胱の痛みに変化したTLR4活性化が役割を果たすかどうかを判断しようとしました。URO-OVAマウスは、膀胱炎誘導後の骨盤および膀胱の痛みと一致する反応を発症しました。これは、TLR4を介した炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、およびTNF-αの脾細胞産生の増加に関連していました。炎症誘発性サイトカインIL-6およびTNF-α、グリア活性化マーカーCD11Bおよびグリア線維性酸性タンパク質、および内因性TLR4リガンド高移動群1が膀胱炎誘導後にも観察されたため、mRNAの脊椎発現の増加が観察されました。URO-OVAマウスと比較して、TLR4欠損URO-OVAマウスは、膀胱炎の誘導後、同様の膀胱炎症と排尿機能障害があるものの、侵害受容反応を有意に減少させました。TAK-242（TLR4選択拮抗薬）の静脈内投与は、TLR4を介したIL-1β、IL-6、およびTNF-αのTLR4媒介IL-1β、IL-6、およびTNF-αの脾細胞産生の減少と関連する膀胱炎誘発性URO-OVAマウスの侵害受容反応を有意に減衰させました。同様に、IL-6、TNF-α、CD11B、グリア線維性酸性タンパク質、および高移動性グループボックスのmRNAの脊椎発現の減少を示しています。結果は、TLR4活性化の変化が炎症や辞書の機能不全に依存しない膀胱侵害受容において重要な役割を果たすことを示しています。URO-OVAモデルでは、IC/BPS痛の潜在的な機械的洞察と治療標的を提供します。

Altered Toll-like receptor (TLR)4 activation has been identified in several chronic pain conditions but has not been well studied in interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS). Our previously published human studies indicated that patients with IC/BPS present altered systemic TLR4-mediated inflammatory responses, which were significantly correlated with reported pain severity. In the present study, we sought to determine whether altered TLR4 activation plays a role in pelvic/bladder pain seen in patients with IC/BPS using our validated IC/BPS-like transgenic autoimmune cystitis model (URO-OVA). URO-OVA mice developed responses consistent with pelvic and bladder pain after cystitis induction, which was associated with increased splenocyte production of TLR4-mediated proinflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α. Increased spinal expression of mRNAs for proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α, glial activation markers CD11b and glial fibrillary acidic protein, and endogenous TLR4 ligand high mobility group box 1 was also observed after cystitis induction. Compared with URO-OVA mice, TLR4-deficient URO-OVA mice developed significantly reduced nociceptive responses, although similar bladder inflammation and voiding dysfunction, after cystitis induction. Intravenous administration of TAK-242 (a TLR4-selective antagonist) significantly attenuated nociceptive responses in cystitis-induced URO-OVA mice, which was associated with reduced splenocyte production of TLR4-mediated IL-1β, IL-6, and TNF-α as well as reduced spinal expression of mRNAs for IL-6, TNF-α, CD11b, glial fibrillary acidic protein, and high mobility group box 1. Our results indicate that altered TLR4 activation plays a critical role in bladder nociception independent of inflammation and voiding dysfunction in the URO-OVA model, providing a potential mechanistic insight and therapeutic target for IC/BPS pain.