GPCRシグナル伝達は、ラプターのPKAリン酸化を介してMTORC1を阻害します

ラパマイシン複合体1（MTORC1）の哺乳類標的は、細胞の成長、代謝、およびオートファジーを調節します。広範な研究は、成長因子やアミノ酸のようなMTORC1を活性化する経路に焦点を当てています。ただし、MTORC1活性を直接阻害するシグナル伝達の手がかりについてはあまり知られていません。ここでは、GαSタンパク質と対になったGタンパク質結合受容体（GPCR）が環状アデノシン3'5 '単リン酸（cAMP）を増加させ、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、MTORC1を阻害することを報告します。機械的には、PKAはSer 791でMTORC1成分Raptorをリン酸化し、MTORC1活性の低下につながります。一貫して、Raptor Ser 791がALAに変異している細胞では、MTORC1活性はPKA活性化後でも部分的に救助されます。GαS共役GPCRS刺激は、複数の細胞株およびマウス組織におけるMTORC1の阻害につながります。我々の結果は、MTORC1を直接阻害し、GαSタンパク質と組み合わせたGPCRがヒト疾患の潜在的な治療標的であることを示唆するシグナル伝達経路を明らかにします。

The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) regulates cell growth, metabolism, and autophagy. Extensive research has focused on pathways that activate mTORC1 like growth factors and amino acids; however, much less is known about signaling cues that directly inhibit mTORC1 activity. Here, we report that G-protein coupled receptors (GPCRs) paired to Gαs proteins increase cyclic adenosine 3'5' monophosphate (cAMP) to activate protein kinase A (PKA) and inhibit mTORC1. Mechanistically, PKA phosphorylates the mTORC1 component Raptor on Ser 791, leading to decreased mTORC1 activity. Consistently, in cells where Raptor Ser 791 is mutated to Ala, mTORC1 activity is partially rescued even after PKA activation. Gαs-coupled GPCRs stimulation leads to inhibition of mTORC1 in multiple cell lines and mouse tissues. Our results uncover a signaling pathway that directly inhibits mTORC1, and suggest that GPCRs paired to Gαs proteins may be potential therapeutic targets for human diseases with hyperactivated mTORC1.