ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と腎臓病：病態生理学的基礎

慢性腎臓病（CKD）は世界的な健康上の懸念を表しており、その有病率は増加しています。CKDの究極の治療オプションは、腎臓移植です。ただし、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、およびナトリウム - グルコースCo-Transporter-2（SGLT-2）阻害剤など、CKDの進行を遅らせたり停止したりする特定の経路を標的とする薬物の使用は、臨床診療では限られています。内皮、平滑筋細胞、炎症細胞、足細胞、線維芽細胞などの非古典組織におけるミネラルコルチコイド受容体活性化は、腎臓の構造と機能に有害な影響を与える可能性があります。いくつかの前臨床研究により、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、腎臓疾患のさまざまなモデルにおける腎障害および機能障害を改善または治療することが示されています。このレビューでは、急性腎障害におけるMRAの利点、急性腎障害からのCKDへの移行、高血圧および糖尿病性腎症、糸球体腎炎、およびカルシネリン阻害剤によって誘発された腎臓毒性を示す前臨床証拠を提示します。また、酸化ストレス、炎症、線維症、血行動態の変化の減少につながるMRASに関連する脱抑制の原因となる分子メカニズムについても説明します。利用可能な臨床データは、糖尿病腎疾患のタンパク尿を減らし、CKD患者の心血管転帰を改善するMRAの利点をサポートしています。さらに、腎臓移植におけるMRAの利点も観察されています。MRAの腎障害に対する効果を説明する過去および現在の臨床試験が提示され、高カリウム血症のリスクと、カリウム結合剤や非ステロイド性MRAなどの他の選択肢の使用も対処しています。全体として、利用可能な前臨床および臨床データは、CKDでMRASを使用することの利点をサポートしています。これは、将来の臨床試験でさらに調査する必要があるアプローチです。

Chronic kidney disease (CKD) represents a global health concern, and its prevalence is increasing. The ultimate therapeutic option for CKD is kidney transplantation. However, the use of drugs that target specific pathways to delay or halt CKD progression, such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, and sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors is limited in clinical practice. Mineralocorticoid receptor activation in nonclassical tissues, such as the endothelium, smooth muscle cells, inflammatory cells, podocytes, and fibroblasts may have deleterious effects on kidney structure and function. Several preclinical studies have shown that mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) ameliorate or cure kidney injury and dysfunction in different models of kidney disease. In this review, we present the preclinical evidence showing a benefit of MRAs in acute kidney injury, the transition from acute kidney injury to CKD, hypertensive and diabetic nephropathy, glomerulonephritis, and kidney toxicity induced by calcineurin inhibitors. We also discuss the molecular mechanisms responsible for renoprotection related to MRAs that lead to reduced oxidative stress, inflammation, fibrosis, and hemodynamic alterations. The available clinical data support a benefit of MRA in reducing proteinuria in diabetic kidney disease and improving cardiovascular outcomes in CKD patients. Moreover, a benefit of MRAs in kidney transplantation has also been observed. The past and present clinical trials describing the effect of MRAs on kidney injury are presented, and the risk of hyperkalemia and use of other options, such as potassium binding agents or nonsteroidal MRAs, are also addressed. Altogether, the available preclinical and clinical data support a benefit of using MRAs in CKD, an approach that should be further explored in future clinical trials.