12の新しい症例のグルコース-6-リン酸イソメラーゼ欠乏症報告の臨床的および分子スペクトル

グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（GPI、EC 5.3.1.9）は、糖解の2番目の反応ステップであるフルクトース-6-リン酸のグルコース-6-リン酸の可逆性異性化を触媒する二量体酵素です。常染色体劣性特性として伝達されるGPI欠乏症は、ピルビン酸キナーゼ欠乏症の後、嫌気性解糖の2番目に一般的なエリスロ酵素症と考えられています。それにもかかわらず、この欠陥は時々誤診され、GPI欠乏症の約60症例しか報告されていません。GPI欠損患者は、さまざまな重症度の慢性非球体球性溶血性貧血の影響を受けます。まれに、知的障害または神経筋症状も報告されています。GPIをコードする遺伝子遺伝子座は、染色体19q13.1に位置し、18のエクソンが含まれています。これまでのところ、約40の原因変異が特定されています。12のGPI欠損症例（8人の男性、4人の女性）の臨床的、血液学的、および分子的特性を11家族から報告し、13歳の年齢の中央値（1〜51の範囲）を報告しています。それらの8つはイタリアの起源でした。患者は中程度から重度の貧血を示し、老化とともに改善します。脾臓摘出術は常に貧血の改善をもたらすわけではありませんが、輸血依存性患者では輸血間隔を減らすために考慮される可能性があります。ここで説明する患者はいずれも、酵素欠陥に起因する神経障害を示しませんでした。GPI遺伝子の13の異なる変異を特定しましたが、そのうち6つはこれまでに説明されたことがありません。新しい変異は、高度に保存された残基に影響を与え、1000のゲノムとHGMDデータベースでは検出されず、いくつかの変異アルゴリズムによって病原性と見なされました。これは、これまでに1回の研究で報告されているGPI欠損患者の最大のシリーズです。この研究は、分子欠陥の大きな不均一性を確認し、この疾患の臨床的および分子的側面に関する新しい洞察を提供します。

Glucose-6-phosphate isomerase (GPI, EC 5.3.1.9) is a dimeric enzyme that catalyzes the reversible isomerization of glucose-6-phosphate to fructose-6-phosphate, the second reaction step of glycolysis. GPI deficiency, transmitted as an autosomal recessive trait, is considered the second most common erythro-enzymopathy of anaerobic glycolysis, after pyruvate kinase deficiency. Despite this, this defect may sometimes be misdiagnosed and only about 60 cases of GPI deficiency have been reported. GPI deficient patients are affected by chronic non-spherocytic hemolytic anemia of variable severity; in rare cases, intellectual disability or neuromuscular symptoms have also been reported. The gene locus encoding GPI is located on chromosome 19q13.1 and contains 18 exons. So far, about 40 causative mutations have been identified. We report the clinical, hematological and molecular characteristics of 12 GPI deficient cases (eight males, four females) from 11 families, with a median age at admission of 13 years (ranging from 1 to 51); eight of them were of Italian origin. Patients displayed moderate to severe anemia, that improves with aging. Splenectomy does not always result in the amelioration of anemia but may be considered in transfusion-dependent patients to reduce transfusion intervals. None of the patients described here displayed neurological impairment attributable to the enzyme defect. We identified 13 different mutations in the GPI gene, six of them have never been described before; the new mutations affect highly conserved residues and were not detected in 1000 Genomes and HGMD databases and were considered pathogenic by several mutation algorithms. This is the largest series of GPI deficient patients so far reported in a single study. The study confirms the great heterogeneity of the molecular defect and provides new insights on clinical and molecular aspects of this disease.