腫瘍形成の原理とSHH活性化髄芽腫の新興分子ドライバー

SHH活性化された髄芽腫（SHH-MB）は、すべての髄質芽細胞腫（MB）の25〜30％を占め、バイモーダル年齢分布で発生し、多くの乳児と成人を含みますが、小児期の症例は少なくなります。異なる年齢層は、明確な生存の結果と規制経路の年齢固有の変化によって特徴付けられます。ここでは、SHH固有の遺伝的異常とシグナル伝達経路をレビューします。SHH -MBSの95％以上には少なくとも1つのドライバーイベントが含まれています。活性化変異は、頻繁にソニックヘッジホッグシグナル伝達（PTCH1、SMO、SUFU）、ゲノム維持（TP53）、およびクロマチン調節（KMT2D、KMT2C、HAT複合体）に影響を与えますが、遺伝子があります。転写調節の原因（MYCN）は再発して増幅されます。SHH-MBSは、すべてのMBSの間で生殖系突然変異を損傷するという最高の有病率を持っています。TP53-変異MBは年長の子供の間で濃縮されており、すべてのSHH-MBの中で最悪の予後を抱いています。TERT、DDX3X、およびPI3K/AKT/MTOR経路の変異を含む多くの遺伝的異常は、成人患者にほとんど排他的です。分子サブ分類の進化における最新の開発について詳しく説明し、新たな分類システム全体で提案されたリスクカテゴリを比較します。前臨床モデルに基づいた発見と、BETブロモドメイン阻害剤、スタチン、SMO、AURK、PLK、CMET、幹様細胞の標的、および新たな免疫療法戦略の阻害剤など、潜在的な新しい治療法の適用性に関する詳細な発見について説明します。SHH-MBの遺伝的背景に関する膨大な量のデータが蓄積されていますが、それにもかかわらず、サブグループの所属は、治療への反応に関する信頼できる予測を提供しません。SHH-MB内の新興サブタイプは、より層状のリスクの成層を提供します。利用可能な分子知識を取り入れた合理的な臨床試験の設計は避けられません。科学コミュニティ全体でのコラボレーションの改善は、治療的ブレークスルーにとって不可欠です。

SHH-activated medulloblastomas (SHH-MB) account for 25-30% of all medulloblastomas (MB) and occur with a bimodal age distribution, encompassing many infant and adult, but fewer childhood cases. Different age groups are characterized by distinct survival outcomes and age-specific alterations of regulatory pathways. Here, we review SHH-specific genetic aberrations and signaling pathways. Over 95% of SHH-MBs contain at least one driver event - the activating mutations frequently affect sonic hedgehog signaling (PTCH1, SMO, SUFU), genome maintenance (TP53), and chromatin modulation (KMT2D, KMT2C, HAT complexes), while genes responsible for transcriptional regulation (MYCN) are recurrently amplified. SHH-MBs have the highest prevalence of damaging germline mutations among all MBs. TP53-mutant MBs are enriched among older children and have the worst prognosis among all SHH-MBs. Numerous genetic aberrations, including mutations of TERT, DDX3X, and the PI3K/AKT/mTOR pathway are almost exclusive to adult patients. We elaborate on the newest development within the evolution of molecular subclassification, and compare proposed risk categories across emerging classification systems. We discuss discoveries based on preclinical models and elaborate on the applicability of potential new therapies, including BET bromodomain inhibitors, statins, inhibitors of SMO, AURK, PLK, cMET, targeting stem-like cells, and emerging immunotherapeutic strategies. An enormous amount of data on the genetic background of SHH-MB have accumulated, nevertheless, subgroup affiliation does not provide reliable prediction about response to therapy. Emerging subtypes within SHH-MB offer more layered risk stratifications. Rational clinical trial designs with the incorporation of available molecular knowledge are inevitable. Improved collaboration across the scientific community will be imperative for therapeutic breakthroughs.