de novo機能喪失KCNMA1バリアントは、新しい複数の奇形症候群と発達的および神経学的表現型の広範なスペクトルに関連しています

KCNMA1は、この遺伝子の大幅な伝導Ca2+および電圧活性化K+（BK）カリウムチャネルα-サブユニットをコードし、この遺伝子の病原性搭載機能獲得バリアントは、一般化されたてんかんおよび発泡症の支配的な形態に関連しています。ここでは、KCNMA1の8つの新規機能喪失（LOF）バリアントを遺伝的および機能的に特徴付けます。ゲノムまたはエクソームシーケンスと、国際的な仲人交換の取り組みへの参加により、新しいKCNMA1バリアントの識別が可能になりました。パッチクランプを使用して、変異体BKチャネルの機能を評価しました。KCNMA1バリアントp。（Ser351tyr）、p。（Gly356Arg）、p。（Gly375Arg）、p。（ASN449FS）およびp。（ILE663Val）はBK電流を廃止しました。BK電流振幅と活性化曲線を正の電位にシフトしました。p。（ASP984ASN）バリアントは、動態に影響を与えることなく現在の振幅を減少させました。再発p。（GLY375ARG）de novo Missense lofバリアントを持つ患者の表現型分析は、重度の発達遅延、内臓および心臓の奇形、屋内誘導、骨異形成、特徴的な障害型特徴を伴う結合組織の提示に関連する新規症候性神経発達障害を明らかにしました。発達遅延、知的障害、運動失調、軸方向hyp筋、脳萎縮、言語遅延/失a/dysrririaを含む神経学的および発達症状を呈した他のLOFバリアントの患者。したがって、LOF KCNMA1バリアントは、幅広い神経学的表現型と発達障害を特徴とする新しい症候群に関連しています。KCNMA1のLOFバリアントは、同じ遺伝子の機能獲得バリアントとは明らかに異なる新しい症候群を引き起こします。

KCNMA1 encodes the large-conductance Ca2+- and voltage-activated K+ (BK) potassium channel α-subunit, and pathogenic gain-of-function variants in this gene have been associated with a dominant form of generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia. Here, we genetically and functionally characterize eight novel loss-of-function (LoF) variants of KCNMA1. Genome or exome sequencing and the participation in the international Matchmaker Exchange effort allowed for the identification of novel KCNMA1 variants. Patch clamping was used to assess functionality of mutant BK channels. The KCNMA1 variants p.(Ser351Tyr), p.(Gly356Arg), p.(Gly375Arg), p.(Asn449fs) and p.(Ile663Val) abolished the BK current, whereas p.(Cys413Tyr) and p.(Pro805Leu) reduced the BK current amplitude and shifted the activation curves toward positive potentials. The p.(Asp984Asn) variant reduced the current amplitude without affecting kinetics. A phenotypic analysis of the patients carrying the recurrent p.(Gly375Arg) de novo missense LoF variant revealed a novel syndromic neurodevelopmental disorder associated with severe developmental delay, visceral and cardiac malformations, connective tissue presentations with arterial involvement, bone dysplasia and characteristic dysmorphic features. Patients with other LoF variants presented with neurological and developmental symptoms including developmental delay, intellectual disability, ataxia, axial hypotonia, cerebral atrophy and speech delay/apraxia/dysarthria. Therefore, LoF KCNMA1 variants are associated with a new syndrome characterized by a broad spectrum of neurological phenotypes and developmental disorders. LoF variants of KCNMA1 cause a new syndrome distinctly different from gain-of-function variants in the same gene.