メトホルミンは、循環分岐鎖アミノ酸を減少させることにより、インスリン耐性マウスにおける抗不症性および抗うつ薬様反応を促進します

疫学的研究は、2型糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性（IR）が大うつ病のリスクの増加に関連していることを示しています。ここでは、高脂肪食（HFD）を与えられた雄マウスが、分岐鎖アミノ酸（BCAA）の循環レベルの上昇を伴うIRを連想させる末梢代謝障害を示したのに対し、両方のパラメーターはMetforminによる慢性治療によって正常化されたことを実証しました（MetForminによる慢性治療によって正常化されました（）。脳へのトリプトファン流入の調節におけるBCAAの役割を考えると、セロトニン（5-HT）システムの活性を調査しました。我々の結果は、HFD給電マウスが、うつ病の最も目に見える初期症状の1つである、HFD給電マウスが背部5-HTニューロンの電気活性、減衰性の細胞外5-HT濃度と不安の障害を示したことを示しています。それどころか、HFDによる不安を妨げながら、5-HTニューロンの興奮性と5-HT神経伝達を刺激しました。メットはまた、フルオキセチンで観察されるように、抗うつ薬様活性を促進しました。これらのデータに照らして、BCAAの食事供給が半分に減少する修正HFDを設計しました。BCAASの欠乏は、抗うつ薬様活性を生成し、フルオキセチンに対する行動反応を促進しながら、HFD誘発性代謝障害を逆転させることができませんでした。私たちの結果は、HFDを与えられたマウスの抗うつ薬様効果を促進するために、循環BCAASレベルを低下させることによりMETが作用する可能性があることを示唆しています。また、これらの発見は、単独または従来の抗うつ薬へのアドオン療法として提供されるBCAASの貧しい食事が、代謝併存疾患の患者の抑うつ症状を緩和するのに役立つことを想像することに至ります。不安抑制障害のリスク。このような関係は、高脂肪食（HFD）を与えられたげっ歯類でも発見されています。インスリン感受性戦略が不安溶解および/または抗うつ薬様活性を誘発し、基礎となるメカニズムを調査するために、HFDを与えられたマウスの経口抗糖尿病薬であるメトホルミンの効果をテストしました。メトホルミンは、脳内のトリプトファンの取り込みを調節する循環分岐鎖アミノ酸のレベルを低下させました。さらに、メトホルミンは、不安溶解性および抗うつ薬様効果を促進しながら、海馬血清学的神経伝達を増加させました。さらに、これらのアミノ酸の貧しい食事は、同様の有益な行動特性を生成しました。集合的に、これらの結果は、メトホルミンが代謝障害と精神障害の間の併存疾患のための従来の抗うつ薬へのアドオン療法として使用できることを示唆しています。

Epidemiological studies indicate that insulin resistance (IR), a hallmark of type 2 diabetes, is associated with an increased risk of major depression. Here, we demonstrated that male mice fed a high-fat diet (HFD) exhibited peripheral metabolic impairments reminiscent of IR accompanied by elevated circulating levels of branched-chain amino acids (BCAAs), whereas both parameters were normalized by chronic treatment with metformin (Met). Given the role of BCAAs in the regulation of tryptophan influx into the brain, we then explored the activity of the serotonin (5-HT) system. Our results indicated that HFD-fed mice displayed impairment in the electrical activity of dorsal raphe 5-HT neurons, attenuated hippocampal extracellular 5-HT concentrations and anxiety, one of the most visible and early symptoms of depression. On the contrary, Met stimulated 5-HT neurons excitability and 5-HT neurotransmission while hindering HFD-induced anxiety. Met also promoted antidepressant-like activities as observed with fluoxetine. In light of these data, we designed a modified HFD in which BCAA dietary supply was reduced by half. Deficiency in BCAAs failed to reverse HFD-induced metabolic impairments while producing antidepressant-like activity and enhancing the behavioral response to fluoxetine. Our results suggest that Met may act by decreasing circulating BCAAs levels to favor serotonergic neurotransmission in the hippocampus and promote antidepressant-like effects in mice fed an HFD. These findings also lead us to envision that a diet poor in BCAAs, provided either alone or as add-on therapy to conventional antidepressant drugs, could help to relieve depressive symptoms in patients with metabolic comorbidities.SIGNIFICANCE STATEMENT Insulin resistance in humans is associated with increased risk of anxiodepressive disorders. Such a relationship has been also found in rodents fed a high-fat diet (HFD). To determine whether insulin-sensitizing strategies induce anxiolytic- and/or antidepressant-like activities and to investigate the underlying mechanisms, we tested the effects of metformin, an oral antidiabetic drug, in mice fed an HFD. Metformin reduced levels of circulating branched-chain amino acids, which regulate tryptophan uptake within the brain. Moreover, metformin increased hippocampal serotonergic neurotransmission while promoting anxiolytic- and antidepressant-like effects. Moreover, a diet poor in these amino acids produced similar beneficial behavioral property. Collectively, these results suggest that metformin could be used as add-on therapy to a conventional antidepressant for the comorbidity between metabolic and mental disorders.