痛みの治療における中毒と呼吸抑制のジレンマ：新しいアプローチとしてのプロトタイプのエンドモルフィン

目的：MU-オピオイド受容体アゴニストは、中程度から重度の痛みの鎮痛レジメンの主力でしたが、深刻な副作用、リスク、および制限に関連しています。従来のオピオイドに関連する最も深刻なリスクを評価し、これらをプロトタイプのエンドモルフィンおよびMU-オピオイド受容体アゴニストであるCyt-1010の薬理学と比較します。 結果：依存症と呼吸抑制は、従来のムーピオイド鎮痛薬の深刻なリスクです。緩和戦略は、オピオイド危機に対処するのに不十分であり、痛みの効果的な治療を妨げる可能性があります。1997年のMU-オピオイド受容体生物学の理解と発見の改善された内因性オピオイドペプチド（エンドモルフィン）の追加のユニークなファミリー（エンドモルフィン）は、オピオイド関連の有害事象から解離する鎮痛剤を解離し、バイアスなシグナルを使用して副潜在性を標的にして標的にしたMU-オピオイド受容体アゴニストの新しいクラスを開発するための経路を提供しました。エンドモルフィン-1と-2は、副作用が低下した強力な鎮痛を示すMU-オピオイド受容体に対して非常に選択的な内因性オピオイドペプチドです。CYT-1010は、従来のMUおよびエクソン11/切り捨てられたMU-オピオイド受容体6TMバリアントを標的とする新規作用メカニズムを備えた、エンドモルフィン-1の環化されたD-リジン含有アナログです。CYT-1010前臨床データは、モルヒネよりも乱用の可能性と鎮痛効力の減少と鎮痛力の効力を示しています。初期フェーズ1の臨床研究では、CYT-1010が有意な鎮痛とベースラインを示し、テストした用量レベルで呼吸抑制はありませんでした。 結論：CYT-1010および臨床開発における他の新規Mu-オピオイド受容体アゴニストは、中程度から激しい痛みのより安全な治療の可能性を提供する可能性を提供する可能性を提供する可能性のある従来のオピオイドの代替案です。

OBJECTIVE: Although mu-opioid receptor agonists have been the mainstay of analgesic regimens for moderate to severe pain, they are associated with serious side effects, risks, and limitations. We evaluate the most serious risks associated with conventional opioids and compare these with the pharmacology of CYT-1010, a prototypical endomorphin and mu-opioid receptor agonist. RESULTS: Addiction and respiratory depression are serious risks of traditional mu-opioid analgesics. Mitigation strategies have been inadequate at addressing the opioid crisis and may interfere with the effective treatment of pain. Improved understanding of mu-opioid receptor biology and the discovery in 1997 of an additional and unique family of endogenous opioid peptides (endomorphins) have provided a pathway for dissociating analgesia from opioid-related adverse events and developing new classes of mu-opioid receptor agonists that use biased signaling and/or target novel sites to produce analgesia with reduced side effect liability. Endomorphin-1 and -2 are endogenous opioid peptides highly selective for mu-opioid receptors that exhibit potent analgesia with reduced side effects. CYT-1010 is a cyclized, D-lysine-containing analog of endomorphin-1 with a novel mechanism of action targeting traditional mu- and exon 11/truncated mu-opioid receptor 6TM variants. CYT-1010 preclinical data have demonstrated reduced abuse potential and analgesic potency exceeding that of morphine. In an initial phase 1 clinical study, CYT-1010 demonstrated significant analgesia vs baseline and no respiratory depression at the dose levels tested. CONCLUSIONS: CYT-1010 and other novel mu-opioid receptor agonists in clinical development are promising alternatives to conventional opioids that may offer the possibility of safer treatment of moderate to severe pain.