ポルト肺高血圧症の治療のためのマシテンタン（柱廊）：多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第4相試験

背景：ポルト肺高血圧症患者の肺動脈高血圧症の療法を評価した専用の無作為化臨床試験はありません。エンドセリン受容体拮抗薬のマシテンタンは、良好な肝安全性プロファイルを備えた肺動脈高血圧症の長期的な有効性を実証しています。私たちは、肺肺高血圧症の患者におけるマシテンタンの有効性と安全性を評価することを目指しました。 方法：PORTICOは、7か国の36センターで行われたフェーズ4の研究であり、12週間の二重盲検期間（1：1が1日1時1分1秒または1日1回プラセボにランダムに割り当てられた）で構成され、12週間のオープンリラベルが続きます。期間。成人（18歳以上）肺肺高血圧症、50 m以上の6分間の徒歩距離、320 dyn・s・cm-5以上の肺血管抵抗性が重度の肝障害なしに（Child-Pugh Class Cまたはモデルモデル末期肝疾患スコア≥19）の対象でした。一次エンドポイントは、12週目の肺血管抵抗性であり、完全な分析セットのベースラインの比として表されました。安全性は全体を通して評価されました。この試験は、clinicaltrials.gov、番号NCT02382016に登録されています。 調査結果：2015年6月23日から2017年7月28日の間に、85人の患者がランダムにマシテンタン（n = 43）またはプラセボ（n = 42）に割り当てられました。ベースラインでは、54人（64％）が肺動脈高血圧症のバックグラウンド療法を受けていました。ほとんどの患者は、384・5 m（SD 103・9）の平均6分間の歩行距離で、WHO機能クラスII（50、59％）またはIII（33、39％）でした。12週目では、ベースライン肺血管抵抗の幾何平均比は、マシテンタン群で0・63（95％CI 0・58-0・67）、0・98（95％CI 0・91-1・05）は0・65の肺血管抵抗性の幾何平均の比に対応するプラセボ群（95％CI 0・59-0・72、P <0・0001）は、35％（95％CI 28 28-41）マシテンタンとプラセボによる肺血管抵抗の減少。二重盲検期間中、36（84％）のマッケンタン治療および33（79％）のプラセボ治療患者は有害事象を患っており、9（21％）と6（14％）が重大な有害事象でした。4人（9％）のマシテンタン治療患者は、プラセボ群では誰ともなく、中止につながる有害事象を患っていました。二重盲検期間中の最も頻繁な有害事象は、末梢浮腫（マシテンタン群では11 [26％]、プラセボ群で5 [12％]）でした。 解釈：マシテンタンは、肝肺高血圧症患者の肺血管抵抗性を大幅に改善しましたが、肝臓の安全性の懸念はありませんでした。 資金調達：Actelion Pharmaceuticals Ltd.

BACKGROUND: No dedicated randomised clinical trials have evaluated therapies for pulmonary arterial hypertension in patients with portopulmonary hypertension. The endothelin receptor antagonist macitentan has demonstrated long-term efficacy in pulmonary arterial hypertension with a good hepatic safety profile. We aimed to evaluate efficacy and safety of macitentan in patients with portopulmonary hypertension. METHODS: PORTICO was a phase 4 study done in 36 centres in seven countries, consisting of a 12-week double-blind period (randomly assigned 1:1 to macitentan 10 mg or placebo once daily) followed by a 12-week open-label period. Adults (≥18 years) with portopulmonary hypertension, a 6-minute walk distance of 50 m or more, and with pulmonary vascular resistance of 320 dyn·s·cm-5 or more without severe hepatic impairment (Child-Pugh class C or model for end-stage liver disease score ≥19) were eligible. The primary endpoint was pulmonary vascular resistance at week 12, expressed as ratio of baseline in the full analysis set. Safety was assessed throughout. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT02382016. FINDINGS: Between June 23, 2015, and July 28, 2017, 85 patients were randomly assigned to macitentan (n=43) or placebo (n=42). At baseline, 54 (64%) were receiving background therapy for pulmonary arterial hypertension. Most patients were WHO functional class II (50, 59%) or III (33, 39%) with a mean 6-minute walk distance of 384·5 m (SD 103·9). At week 12, the geometric mean ratio of baseline pulmonary vascular resistance was 0·63 (95% CI 0·58-0·67) in the macitentan group and 0·98 (95% CI 0·91-1·05) in the placebo group, corresponding to a ratio of geometric mean for pulmonary vascular resistance of 0·65 (95% CI 0·59-0·72, p<0·0001), which in turn represented a 35% (95% CI 28-41) reduction in pulmonary vascular resistance with macitentan versus placebo. During the double-blind period, 36 (84%) macitentan-treated and 33 (79%) placebo-treated patients had adverse events, and nine (21%) and six (14%), had serious adverse events. Four (9%) macitentan-treated patients had an adverse event leading to discontinuation versus none in the placebo group. The most frequent adverse event during the double-blind period was peripheral oedema (11 [26%] in the macitentan group and five [12%] in the placebo group). INTERPRETATION: Macitentan significantly improved pulmonary vascular resistance in portopulmonary hypertension patients, with no hepatic safety concerns. FUNDING: Actelion Pharmaceuticals Ltd.