IRAK4を標的とすることは、炎症性経路を破壊し、慢性リンパ球性白血病の腫瘍の発達を遅らせる

インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）は、Toll様受容体（TLR）シグナル伝達と自然免疫応答に重要な役割を果たします。TLR刺激時のIRAK4の動員とその後の活性化は、骨髄分化一次応答88（MyD88）アダプタータンパク質によって媒介されます。慢性リンパ性白血病（CLL）患者の約3％は、この疾患のドライバー変異であるMyD88の活性化変異を有しています。ここでは、CLLの治療アプローチとして、TLR活性化とIRAK4競合阻害剤であるND2158を使用したIRAK4の薬理学的阻害の影響を研究しました。私たちのin vitroの研究は、ND2158が用量依存的にCLL細胞を優先的に殺したことを実証しました。さらに、NF-κBおよびSTAT3シグナル伝達、サイトカイン分泌、増殖、およびMyD88ミューティングおよび未整合の症例からの一次CLL細胞の移動の減少が観察されました。CLLのEµ-TCL1養子移動マウスモデルでは、ND2158が腫瘍の進行を遅らせ、骨髄性およびT細胞の活性を調節しました。私たちの発見は、CLL開発におけるTLRシグナル伝達の重要性を示しており、この疾患の治療標的としてIRAK4を示唆しています。

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays a critical role in Toll-like receptor (TLR) signal transduction and innate immune responses. Recruitment and subsequent activation of IRAK4 upon TLR stimulation is mediated by the myeloid differentiation primary response 88 (MYD88) adaptor protein. Around 3% of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients have activating mutations of MYD88, a driver mutation in this disease. Here, we studied the effects of TLR activation and the pharmacological inhibition of IRAK4 with ND2158, an IRAK4 competitive inhibitor, as a therapeutic approach in CLL. Our in vitro studies demonstrated that ND2158 preferentially killed CLL cells in a dose-dependent manner. We further observed a decrease in NF-κB and STAT3 signaling, cytokine secretion, proliferation and migration of primary CLL cells from MYD88-mutated and -unmutated cases. In the Eµ-TCL1 adoptive transfer mouse model of CLL, ND2158 delayed tumor progression and modulated the activity of myeloid and T cells. Our findings show the importance of TLR signaling in CLL development and suggest IRAK4 as a therapeutic target for this disease.