非ステロイドFXRリガンド：現在の状態と臨床応用

FXRアゴニストは、原発性胆道肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）などの肝臓障害の治療において非常に有望な臨床結果を実証しています。特に、ナッシュは、製薬景観における最後に未知の白い領土の1つであり、NASH薬物療法の巨大な医学的ニーズと大きな潜在的な医薬品市場があります。他のほとんどの治療選択肢よりも優れた臨床効果は、肝臓脂肪症や肝臓の炎症や線維症などのさまざまな代謝特徴を改善したため、オベチコール酸（OCA）などのFXRアゴニストによって示されました。しかし、OCAの臨床的成功には、プリタス、高密度リポタンパク質コレステロール（HDLC）低下、低密度リポタンパク質コレステロール（LDLC）の増加、薬物誘発性肝毒性の可能性など、いくつかの主要な負債が伴います。これらの効果のいくつかは、FXRによって発揮される標的効果に起因する可能性がありますが、他の効果では、FXRに関連するものかOCA関連かは明らかではありません。したがって、新規の独自のFXRアゴニストの探求は、他のタンパク質よりもFXRの効力と選択性を高め、改善された薬理学を通じてOCA関連の臨床副作用の少なくともいくつかを克服することを目的として継続しています。この章では、臨床使用のための非バイル酸型、FXRアゴニストを主に意味する、非潜在性の識別と開発における歴史的および継続的な取り組みについて説明します。

FXR agonists have demonstrated very promising clinical results in the treatment of liver disorders such as primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). NASH, in particular, is one of the last uncharted white territories in the pharma landscape, and there is a huge medical need and a large potential pharmaceutical market for a NASH pharmacotherapy. Clinical efficacy superior to most other treatment options was shown by FXR agonists such as obeticholic acid (OCA) as they improved various metabolic features including liver steatosis as well as liver inflammation and fibrosis. But OCA's clinical success comes with some major liabilities such as pruritus, high-density lipoprotein cholesterol (HDLc) lowering, low-density lipoprotein cholesterol (LDLc) increase, and a potential for drug-induced liver toxicity. Some of these effects can be attributed to on-target effects exerted by FXR, but with others it is not clear whether it is FXR- or OCA-related. Therefore a quest for novel, proprietary FXR agonists is ongoing with the aim to increase FXR potency and selectivity over other proteins and to overcome at least some of the OCA-associated clinical side effects through an improved pharmacology. In this chapter we will discuss the historical and ongoing efforts in the identification and development of nonsteroidal, which largely means non-bile acid-type, FXR agonists for clinical use.