高親和性トランスフリン受容体抗体 - エリスロポエチン融合タンパク質の血漿薬物動態は、マウスのエフェクター減衰の関数です

エリスロポエチン（EPO）は、アルツハイマー病（AD）の潜在的な治療薬です。ただし、限られた血液脳関門（BBB）の浸透により、CNS治療薬としての適用性が低下します。BBBトランスフェリン受容体（TFRMABS）に対する抗体は、脳薬物送達の分子トロイの木馬として作用し、TFRMAB-EPOと呼ばれるEPOおよびTFRMABの融合タンパク質は、ADのマウスモデルで保護されています。TFRMAbsは、FCエフェクター機能の副作用を持ち、ASNをGLYに置き換えることによりFC N結合グリコシル化部位を除去すると、FCエフェクター機能が減少します。しかし、TFRMAB-EPOなどのTFRMABベースの融合タンパク質の血漿クリアランスの薬物動態（PK）に対するこのようなFC変異の効果は不明です。これを調べるために、マウスIgG1一定の重鎖領域を発現し、位置292のASN残基を含むTFRMAB-EPO（野生型）の血漿PKを、ASNがASNがASNを含む変異体TFRMAB-N292G-EPOと比較しました。位置292の残留物は、glyに変異します。血漿PKは、成人男性C57マウスの0.3〜3 mg/kgの用量についてIV、IP、およびSQ投与の後に比較されました。結果は、IV投与後の野生型TFRMAB-EPOと比較して、TFRMAB-N292G-EPOのクリアランス（6〜8倍）の大幅な増加を示しています。野生型および変異体TFRMAB-EPO融合タンパク質の両方のクリアランスは、非線形PKに続き、投与量の10倍の増加により、血漿クリアランスが7〜11倍減少しました。IPおよびSQの投与後、TFRMAB-N292G-EPO変異体のCMAX値は、変異融合タンパク質の血漿クリアランスの同等の増加のために、野生型TFRMAB-EPOと比較して（37〜114倍）減少しました。。野生型TFRMAB融合タンパク質は網状赤血球抑制と関連しており、N292G変異は網状赤血球のこの抑制を緩和しました。全体として、N292G変異を介したエフェクター機能の有益な抑制は、この突然変異がTFRMAB-EPO融合タンパク質の血漿レベルに及ぼす有害な効果によって相殺される可能性があります。ADを含む神経変性疾患。

Erythropoietin (EPO) is a potential therapeutic for Alzheimer's disease (AD); however, limited blood-brain barrier (BBB) penetration reduces its applicability as a CNS therapeutic. Antibodies against the BBB transferrin receptor (TfRMAbs) act as molecular Trojan horses for brain drug delivery, and a fusion protein of EPO and TfRMAb, designated TfRMAb-EPO, is protective in a mouse model of AD. TfRMAbs have Fc effector function side effects, and removal of the Fc N-linked glycosylation site by substituting Asn with Gly reduces the Fc effector function. However, the effect of such Fc mutations on the pharmacokinetics (PK) of plasma clearance of TfRMAb-based fusion proteins, such as TfRMAb-EPO, is unknown. To examine this, the plasma PK of TfRMAb-EPO (wild-type), which expresses the mouse IgG1 constant heavy chain region and includes the Asn residue at position 292, was compared to the mutant TfRMAb-N292G-EPO, in which the Asn residue at position 292 is mutated to Gly. Plasma PK was compared following IV, IP, and SQ administration for doses between 0.3 and 3 mg/kg in adult male C57 mice. The results show a profound increase in clearance (6- to 8-fold) of the TfRMAb-N292G-EPO compared with the wild-type TfRMAb-EPO following IV administration. The clearance of both the wild-type and mutant TfRMAb-EPO fusion proteins followed nonlinear PK, and a 10-fold increase in dose resulted in a 7- to 11-fold decrease in plasma clearance. Following IP and SQ administration, the Cmax values of the TfRMAb-N292G-EPO mutant were profoundly (37- to 114-fold) reduced compared with the wild-type TfRMAb-EPO, owing to comparable increases in plasma clearance of the mutant fusion protein. The wild-type TfRMAb fusion protein was associated with reticulocyte suppression, and the N292G mutation mitigated this suppression of reticulocytes. Overall, the beneficial suppression of effector function via the N292G mutation may be offset by the deleterious effect this mutation has on the plasma levels of the TfRMAb-EPO fusion protein, especially following SQ administration, which is the preferred route of administration in humans for chronic neurodegenerative diseases including AD.