アファチニブは、珍しいEGFR PL747PおよびPL747S変異を伴う肺腺癌の治療に効果的です

目的：表皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、変異体EGFRを使用した進行肺腺癌の第一選択標準治療として使用されます。それにもかかわらず、EGFRのエクソン19の珍しいP.L747pおよびP.L747S変異を抱える患者における第1世代および第2世代のEGFR TKIの有効性を実証した研究はほとんどありません。 材料と方法：2005年から2018年にかけて、DNAおよびcDNAシーケンスまたは市販のキットを使用したEGFR P.L747PまたはP.L747S変異を伴う肺腺癌の患者を特定し、臨床データを記録しました。これらの変異に関する公開されたデータもレビューされました。 結果：12人の適格な患者が国立台湾大学病院（NTUH）に登録され、公開された文献で10人の追加患者が特定されました。NTUHコホートでは、直接的なDNAシーケンスには60.0％（5人の患者のうち3人）の偽陰性率があり、商業キットの使用はすべてEGFR P.L747pまたはP.L747Sの誤認を引き起こしました。EGFR TKI治療を受けている7人の患者のうち、アファチニブを投与された5人の病期IV肺腺癌患者の患者は80.0％の客観的反応率（ORR）でしたが、2人の患者がゲフィチニブまたはエルロチニブを投与したことが0％ORRを示しました。アファティニブとゲフィチニブ/エルロチニブの中央値は、無増悪生存率（PFS）率の中央値（PFS）率はそれぞれ11.97および0.92ヶ月（p = 0.012）でした。アファチニブの失敗後にp.T790 M耐性を獲得した患者（0％）はいませんでした（n = 3）。公開された文献からのEGFR P.L747pを抱えている10人の患者のうち、6人の患者が治療が0％ORRおよび1.00か月の中央値PFSを示したため、第一世代のEGFR TKIを使用しました。 結論：珍しいEGFR変異P.L747PおよびP.L747Sの患者は、直接DNAシーケンスまたは商用キットを使用する場合、野生型EGFRまたは19DELを持っていると誤って分類される可能性があります。さらに、アファチニブの使用は、これら2つのEGFR変異のいずれかを伴う進行肺腺癌患者のPFSを大幅に改善する可能性があります。

OBJECTIVES: Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are used as first-line standard treatment for advanced lung adenocarcinoma with mutant EGFR. Nevertheless, few studies have demonstrated the efficacy of first- and second-generation EGFR TKIs in patients harboring the uncommon p.L747P and p.L747S mutations in exon 19 of EGFR. MATERIALS AND METHODS: From 2005-2018, we identified patients with lung adenocarcinoma with EGFR p.L747P or p.L747S mutations using DNA and cDNA sequencing or commercial kits and recorded their clinical data. Published data pertaining to these mutations were also reviewed. RESULTS: Twelve eligible patients were enrolled at National Taiwan University Hospital (NTUH), and ten additional patients were identified in published literature. In NTUH cohort, the direct DNA sequencing had a 60.0% (3 of 5 patients) false-negative rate, and use of commercial kits all caused misidentification of EGFR p.L747P or p.L747S. Of the 7 patients receiving EGFR TKI treatment, five stage-IV lung adenocarcinoma patients that received afatinib had a 80.0% objective response rate (ORR), while two patients administered gefitinib or erlotinib showed a 0% ORR. The median progression-free survival (PFS) rates were 11.97 and 0.92 months (P = 0.012) for afatinib and gefitinib/erlotinib, respectively. No patients (0%) acquired p.T790 M resistance after failure of afatinib (n = 3). Of 10 patients harboring EGFR p.L747P from published literature, six patients used first-generation EGFR TKIs as treatment also showed 0% ORR and 1.00 month median PFS. CONCLUSIONS: Patients with the uncommon EGFR mutations p.L747P and p.L747S could be incorrectly classified as having wild-type EGFR or a 19DEL when using direct DNA sequencing or commercial kits. Moreover, use of afatinib may provide significantly improved PFS in patients with advanced lung adenocarcinoma with one of these two EGFR mutations.