多発性硬化症の病因に石灰化ナノ粒子が果たす役割の可能性

ナノバクテリアまたは石灰化ナノ粒子は、炭酸塩アパタイト鉱物層と物理的に関連する80〜500Nmサイズのナノ気体です。それらは、腎臓結石の形成、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症など、さまざまな疾患に示されています。ナノ粒子には、石灰化阻害剤であるカルシウムおよびアパタイト結合タンパク質フェトゥインAが含まれています。しかし、最近の証拠は、フェトゥインAがイオン堆積を介してサイズが大きくなる核生成種子またはニディを形成し、過剰なカルシウムおよびアパタイトイオンの存在下でより大きなアモルファスナノ粒子になることができることを示しています。Fetuin-Aは、炎症と神経変性疾患に関係するメタロプロテイナーゼであるMeprinの阻害剤としても機能します。炎症中、MEPRINは、アテローム性動脈硬化症、腎炎症性疾患、多発性硬化症（MS）を含む慢性炎症性疾患に関連する単球走化性タンパク質1のケモカイン活性を調節するために機能します。さらに、フェトゥインAを含むリン酸カルシウムナノクリスタルは、マクロファージに炎症誘発性であり、血管平滑筋細胞の石灰化を促進し、炎症と石灰化の悪循環を増強します。したがって、ミネラルストレスと炎症は互いに関連しているように見えます。さらに、フェトゥイン - 不足したマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎の重症度の減少を示しました。したがって、fetuin-aは神経炎症反応において直接的な役割を果たします。実際、脳脊髄液中のフェトゥインAのレベルは、MSの疾患活動性のバイオマーカーとして定義されています。MSは、未知の病因を伴う中枢神経系（CNS）の慢性、炎症性、脱髄、および神経変性疾患です。最近のデータでサポートされているMSの「裏返し」モデルは、CNSの初期軸索変性が脱髄前に発生し、自己免疫攻撃を刺激すると述べています。ごく最近、細胞外腔からのカルシウムの流入が軸索原形質膜のナノスケール破裂を介して、神経炎症における軸索変性を予測することが示されました。カルシウムはカルパインの活性化因子であり、細胞骨格を分解するように機能するプロテアーゼであり、神経変性につながります。原形質膜のナノ腐敗は、特にミエリンを欠いているランビアのノードで軸索損傷の初期段階で発生することが示唆されました。ここでは、ナノ粒子を石灰化することは、MSの病因および/または病態生理学に役割を果たす可能性があることを提案します。神経変性を引き起こす最初のイベントは、血液脳関門を簡単に通過することが示唆されているナノ粒子によるものである可能性があります。これに続いて、ナノ粒子は軸索膜にナノラプチを生成し、石灰化のためにNIDIを形成することによりニューロン内および最終的に神経変性を引き起こすことにより、カルシウム濃度とニューロン内でカルシウム濃度を増加させる可能性があります。ナノ粒子は自己修正できます。したがって、それらはMSの開発のための感染性原因剤を表す可能性があります。

Nanobacteria or calcifying nanoparticles are 80-500 nm sized nano-organisms that are physically associated with carbonate apatite mineral formations. They have been indicated in various diseases, including kidney stone formation, Alzheimer's disease, and atherosclerosis. Nanoparticles contain calcium and apatite-binding protein fetuin-A, a calcification inhibitor. However, recent evidence indicates that fetuin-A can form nucleation seeds or nidi that grow in size through ion sedimentation to become larger amorphous nanoparticles in the presence of excess calcium and apatite ions. Fetuin-A also functions as an inhibitor of meprin, a metalloproteinase implicated in inflammation and neurodegenerative diseases. During inflammation, meprin functions to regulate chemokine activity of monocyte chemotactic protein 1, which is associated with chronic inflammatory diseases, including atherosclerosis, renal inflammatory diseases, and multiple sclerosis (MS). In addition, calcium phosphate nanocrystals that contain fetuin-A are pro-inflammatory to macrophages and promote vascular smooth muscle cell mineralization, potentiating a vicious cycle of inflammation and calcification. Thus, mineral stress and inflammation appear to be associated with each other. Furthermore, fetuin-A deficient mice exhibited reduced experimental autoimmune encephalomyelitis severity. Thus, fetuin-A plays a direct role in the neuroinflammatory response. Indeed, the level of fetuin-A in cerebrospinal fluid has been defined as a biomarker of disease activity in MS. MS is a chronic, inflammatory, demyelinating, and neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS) with an unknown etiology. The "inside-out" model of MS, supported by recent data, states that the initial axonal degeneration in the CNS occurs before demyelination, which then stimulates an auto-immune attack. It was shown very recently that influx of calcium from the extracellular space through nanoscale ruptures of the axonal plasma membrane predict axon degeneration in neuroinflammation. Calcium is an activator of calpains, proteases that function to break down the cytoskeleton, leading to neurodegeneration. Nanoruptures of the plasma membrane were suggested to occur at the early stages of axon damage, especially at nodes of Ranvier, which are devoid of myelin. Here, I propose that calcifying nanoparticles may have a role in the etiology and/or pathophysiology of MS. The initial event causing neurodegeneration may be due to the nanoparticles that have been suggested to easily cross the blood-brain barrier. Following this, the nanoparticles may create nanoruptures in the axonal membrane and also increase the calcium concentration around and within the neurons by forming nidi for calcification, eventually causing neurodegeneration. Nanoparticles can self-replicate; hence, they may represent an infectious causative agent for the development of MS.