TOXは転写およびエピジェネティックにプログラムCD8+ T細胞の疲労をプログラムします

慢性感染症および癌における排出されたCD8+ T（TEX）細胞は、エフェクター（TEFF）または記憶（TMEM）CD8+ T細胞と比較して、エフェクター機能、阻害受容体の高い共発現、および広範な転写変化を限定しています。Tex細胞は、チェックポイント遮断およびその他の免疫療法の重要な臨床標的です。エピジェネティックには、Tex細胞は明確な免疫サブセットであり、TeffおよびTMEM細胞と比較してユニークなクロマチン景観を備えています。ただし、Tex細胞の転写およびエピジェネティックな発達を支配するメカニズムは不明のままです。ここでは、HMG-Box転写因子TOXをマウスのTex細胞の中央調節因子として特定します。TOXは、Teff細胞とTMEM細胞の形成には主に不可欠ですが、疲労にとって重要です。Toxの存在下では、Tex細胞は形成されません。TOXは、カルシヌーリンとNFAT2によって誘導され、カルシニューリンに依存し、テキス細胞で持続する飼料に耐えるループで動作します。したがって、Toxの堅牢な発現は、持続的な刺激を明確なTex細胞転写およびエピジェネティックな発達プログラムに変換することにより、Tex細胞へのコミットメントをもたらします。

Exhausted CD8+ T (Tex) cells in chronic infections and cancer have limited effector function, high co-expression of inhibitory receptors and extensive transcriptional changes compared with effector (Teff) or memory (Tmem) CD8+ T cells. Tex cells are important clinical targets of checkpoint blockade and other immunotherapies. Epigenetically, Tex cells are a distinct immune subset, with a unique chromatin landscape compared with Teff and Tmem cells. However, the mechanisms that govern the transcriptional and epigenetic development of Tex cells remain unknown. Here we identify the HMG-box transcription factor TOX as a central regulator of Tex cells in mice. TOX is largely dispensable for the formation of Teff and Tmem cells, but it is critical for exhaustion: in the absence of TOX, Tex cells do not form. TOX is induced by calcineurin and NFAT2, and operates in a feed-forward loop in which it becomes calcineurin-independent and sustained in Tex cells. Robust expression of TOX therefore results in commitment to Tex cells by translating persistent stimulation into a distinct Tex cell transcriptional and epigenetic developmental program.