進行した胃腸間質腫瘍患者のペキシディニブ（PLX3397）と組み合わせたビニメチニブ（MEK162）の第I相試験

学習された教訓：ペキシドルティニブとビニメチニブの組み合わせは安全で許容範囲であり、進行した胃腸間質腫瘍（GIST）の耐抵抗性の2人の患者（TKIS）への耐抵抗性の2人の患者で有効性の促進兆候を実証しました。標的療法に対する反応または抵抗のメカニズムに対する洞察。進行したGISTを有する治療とtkiの不正患者の組み合わせキットとMEK阻害をさらに調査するには、試験が必要です。 背景：進行した胃腸間質腫瘍（GIST）のほぼすべての患者は、イマチニブに対する耐性を発症し、その後の治療は有効性が限られています。キットとMAPK経路の二重阻害は、前臨床GISTモデルで相乗的な抗腫瘍活性を持っています。 方法：これは、イマチニブ上で進行した進行または転移性要素の患者におけるCSF1R、KIT、およびFLT3の強力な阻害剤であるPexidartinibと組み合わせたMEK阻害剤ビニメチニブと組み合わせたMEK阻害剤ビニメチニブの投与量I、用量エスカレーション研究でした。主要エンドポイントは、フェーズIIの用量測定でした。セカンダリエンドポイントには、安全性、忍容性、有効性が含まれます。安全性と有効性をさらに評価するための拡張コホートが計画されました。 結果：2人の患者が用量レベル1で治療されました（ビニメチニブ30 mg B.I.D.および毎朝400 mg、毎晩200 mg）。その後、研究は製造業者によって終了しました。用量制限毒性（DLT）は報告されておらず、治療は十分に忍容性がありました。唯一のグレード≥3治療に浸透性の有害事象（TEAE）は、無症候性の上昇クレアチンホスホキナーゼ（CPK）でした。両方の患者は、Recistによる安定した疾患（SD）の最良の反応を示しました。無増悪生存期間（PFS）と全生存（OS）は、それぞれ5回の患者が治療の5回の患者で6.1と14.6か月でした。NF1変異GISTを有する2番目の患者は、RECISTにより腫瘍負担が27％減少し、19か月の治療後も研究を続けていました。 結論：ビニメチニブと組み合わされたペキシディディニブは許容範囲であり、2人のイマチニブ抵抗性患者で意味のある臨床活性が観察されました。

LESSONS LEARNED: The combination of pexidartinib and binimetinib was safe and tolerable and demonstrated encouraging signs of efficacy in two patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) refractory to tyrosine kinase inhibitors (TKIs).Molecular profiling of GISTs at diagnosis and upon progression may provide insight into the mechanisms of response or resistance to targeted therapies.Additional trials are needed to further explore combined KIT and MEK inhibition in treatment-naïve and TKI-refractory patients with advanced GIST. BACKGROUND: Nearly all patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) develop resistance to imatinib, and subsequent treatments have limited efficacy. Dual inhibition of KIT and MAPK pathways has synergistic antitumor activity in preclinical GIST models. METHODS: This was an investigator-initiated, phase I, dose escalation study of the MEK inhibitor binimetinib combined with pexidartinib, a potent inhibitor of CSF1R, KIT, and FLT3, in patients with advanced or metastatic GIST who progressed on imatinib. The primary endpoint was phase II dose determination; secondary endpoints included safety, tolerability, and efficacy. An expansion cohort to further evaluate safety and efficacy was planned. RESULTS: Two patients were treated at dose level one (binimetinib 30 mg b.i.d. and pexidartinib 400 mg every morning and 200 mg every evening), after which the study was terminated by the manufacturer. No dose-limiting toxicities (DLTs) were reported, and treatment was well tolerated. The only grade ≥3 treatment-emergent adverse event (TEAE) was asymptomatic elevated creatine phosphokinase (CPK). Both patients had a best response of stable disease (SD) by RECIST. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were 6.1 and 14.6 months, respectively, in one patient with five prior lines of therapy. The second patient with NF1-mutant GIST had a 27% decrease in tumor burden by RECIST and remains on study after 19 months of treatment. CONCLUSION: Pexidartinib combined with binimetinib was tolerable, and meaningful clinical activity was observed in two imatinib-refractory patients.