CYP2D6の遺伝的多型を伴うトラマドールおよびO-デスメチルトラマドールの集団薬物動態分析

目的：トラマドールは、急性、慢性、神経障害性の痛みを治療するために広く使用されています。その主要な活性代謝産物であるO-デスメチルトラマドール（M1）は、主にそのµオピオイド受容体関連鎮痛効果の原因です。トラマドールは、主にシトクロムP450（CYP）2D6酵素によってM1に代謝され、CYP3A4およびCYP2B6によって他の代謝物に代謝されます。この研究の目的は、健康な韓国人被験者を使用したトラマドールとその代謝物の個体群薬物動態（PK）モデルを開発することでした。方法：トラマドールとM1の血漿濃度に関するデータは、12時間ごとに1日2回の経口投与量のトラマドールの2倍の経口投与後、合計5倍の後、23人の健康な韓国の男性被験者から得られました。血液サンプルは、最後の投与後、0（前投与）、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24、48、72時間で収集されました。次に、血漿トラマドール濃度をLC/MSを使用して分析しました。トラマドールとその代謝物の集団PK分析は、非線形混合効果モデリング（非MEM）を使用して実行されました。結果：一次吸収とゼロ次の吸収を組み合わせた1つのコンパートメントモデルは、トラマドールの濃度時間曲線によく適合していました。M1は、親薬物（トラマドール）モデルの拡張として1つのコンパートメントモデルによってよく説明されていました。CYP2D6の遺伝的多型は、トラマドールのクリアランスと、中央のコンパートメントから代謝物コンパートメントへのクリアランスと相関していました。結論：親メタボライトモデルは、健康な韓国の男性被験者におけるトラマドールとその代謝物M1のPKを正常に特徴づけました。これらの結果は、さまざまな投与レジメンの後に血漿トラマドール濃度を評価するために適用できます。

Aim: Tramadol is widely used to treat acute, chronic, and neuropathic pain. Its primary active metabolite, O-desmethyltramadol (M1), is mainly responsible for its µ-opioid receptor-related analgesic effect. Tramadol is metabolized to M1 mainly by the cytochrome P450 (CYP) 2D6 enzyme, and to other metabolites by CYP3A4 and CYP2B6. The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic (PK) model of tramadol and its metabolite using healthy Korean subjects. Methods: Data on plasma concentrations of tramadol and M1 were obtained from 23 healthy Korean male subjects after a twice-daily oral dose of 100 mg of tramadol, every 12 hrs, for a total of 5 times. Blood samples were collected at 0 (pre-dose), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 and 72 hrs after last administration. Plasma tramadol concentrations were then analyzed using LC/MS. Population PK analysis of tramadol and its metabolite was performed using a nonlinear mixed-effects modeling (NONMEM). Results: A one-compartment model with combined first-order and zero-order absorption was well fitted to the concentration-time curve of tramadol. M1 was well described by the one-compartment model as an extension of the parent drug (tramadol) model. Genetic polymorphisms of CYP2D6 correlated with the clearance of tramadol, and clearance from the central compartment to the metabolite compartment. Conclusion: The parent-metabolite model successfully characterized the PK of tramadol and its metabolite M1 in healthy Korean male subjects. These results could be applied to evaluate plasma tramadol concentrations after various dosing regimens.