黄色ブドウ球菌に対する新規Thiomab™抗体 - 抗生物質の共役の前臨床および翻訳薬物動態学

DSTA4637Sは、黄色ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌）に対する新規Thiomab™抗体抗体抗生物質共役（TAC）が、現在、複雑なS. aureus血流感染症の潜在的な療法として調査されています。DSTA4637Sは、プロテアーゼが切断可能なリンカーを介してリファマイシンクラス抗生物質（DMDNA31）にリンクされた黄色ブドウ球菌を認識するモノクローナルチオマブトムIgG1で構成されています。DSTA4637Aの薬物動態（PK）（DSTA4637Sの液体製剤）とその非有筋化抗体MSTA3852Aは、ラットとサルで特徴付けられました。総抗体（TAB）、抗体結合DMDNA31（AC-DMDNA31）、および非同調DMDNA31の3つの分析物の全身濃度を、非臨床研究で複雑なTAC PKを記述するために測定しました。ラットとサルでは、DSTA4637Aの単回投与の静脈内投与後、TABとAC-DMDNA31の両方の全身濃度時間プロファイルが二等分であり、モノクローナル抗体の予想される短い分布段階と長い除去段階によって特徴付けられました。ベースの治療。TABとAC-DMDNA31の両方の全身曝露は、テストされた用量範囲に比例した用量であり、AC-DMDNA31はTABよりも2〜3倍速くクリアされました。結合していないDMDNA31血漿濃度は、用量に関係なく、すべての研究で低（<4 ng/ml）でした。このレポートでは、2つの分析物（TABとAC-DMDNA31）の統合された半機械的PKモデルが正常に開発され、マウス、ラット、モンキーの複雑なDSTA4637A PKを十分に説明することができました。DSTA4637SヒトPKは、モンキーデータからのPKパラメーターのアロメトリックスケーリングを使用して、このモデルを使用して合理的によく予測されました。この研究は、前臨床種におけるDSTA4637AのPK行動に関する洞察を提供し、これらの観察された結果とさらなる臨床発達の臨床的翻訳性を通知します。略語：ADC：抗体薬物コンジュゲート。Aucinf：無限に外挿された時間曲線。AC-DMDNA31：抗体結合DMDNA31;CMAX：観察された最大濃度。DAR：薬物と抗体の比率。CL：クリアランス;CLD：配布クリアランス。CL1：すべてのDAR種の全身クリアランス。KDC：脱変量率定数。PK：薬物動態;IV：静脈内;IgG：免疫グロブリンG;MAB：モノクローナル抗体。S. aureus：黄色ブドウ球菌;TAC：ThiomaBTM抗体 - 抗生物質共役;TDC：ThiomaBTM抗体薬物コンジュゲート。タブ：総抗体。T1/2、λZ：端子半減期。VCリンカー：バリンシトルリンリンカー。VSS：定常状態での分布量。VC：中央コンパートメントの分布量。VP：末梢コンパートメントの分布量。

DSTA4637S, a novel THIOMAB™ antibody-antibiotic conjugate (TAC) against Staphylococcus aureus (S. aureus), is currently being investigated as a potential therapy for complicated S. aureus bloodstream infections. DSTA4637S is composed of a monoclonal THIOMABTM IgG1 recognizing S. aureus linked to a rifamycin-class antibiotic (dmDNA31) via a protease-cleavable linker. The pharmacokinetics (PK) of DSTA4637A (a liquid formulation of DSTA4637S) and its unconjugated antibody MSTA3852A were characterized in rats and monkeys. Systemic concentrations of three analytes, total antibody (TAb), antibody-conjugated dmDNA31 (ac-dmDNA31), and unconjugated dmDNA31, were measured to describe complex TAC PK in nonclinical studies. In rats and monkeys, following intravenous administration of a single dose of DSTA4637A, systemic concentration-time profiles of both TAb and ac-dmDNA31 were bi-exponential, characterized by a short distribution phase and a long elimination phase as expected for a monoclonal antibody-based therapeutic. Systemic exposures of both TAb and ac-dmDNA31 were dose proportional over the dose range tested, and ac-dmDNA31 cleared 2-3 times faster than TAb. Unconjugated dmDNA31 plasma concentrations were low (<4 ng/mL) in every study regardless of dose. In this report, an integrated semi-mechanistic PK model for two analytes (TAb and ac-dmDNA31) was successfully developed and was able to well describe the complicated DSTA4637A PK in mice, rats and monkeys. DSTA4637S human PK was predicted reasonably well using this model with allometric scaling of PK parameters from monkey data. This work provides insights into PK behaviors of DSTA4637A in preclinical species and informs clinical translatability of these observed results and further clinical development. Abbreviations: ADC: Antibody-drug conjugate; AUCinf: time curve extrapolated to infinity; ac-dmDNA31: antibody-conjugated dmDNA31; Cmax: maximum concentration observed; DAR: drug-to-antibody ratio; CL: clearance; CLD: distribution clearance; CL1: systemic clearance of all DAR species; kDC: deconjugation rate constant; PK: Pharmacokinetics; IV: Intravenous; IgG: Immunoglobulin G; mAb: monoclonal antibody; S. aureus: Staphylococcus aureus; TAC: THIOMABTM antibody-antibiotic conjugate; TDC: THIOMABTM antibody-drug conjugate; TAb: total antibody; t1/2, λz: terminal half-life; vc linker: valine-citrulline linker; Vss: volume of distribution at steady state; Vc: volume of distribution for the central compartment; Vp: the volume of distribution for the peripheral compartment.