天然物の受産性は、GABAA電流を阻害することによりてんかん発作を悪化させます

植物の植物から分離された天然のモノテルペンアルカロイド加工菌は、炎症性および神経障害性の痛みを緩和することが知られています。ただし、加工作用の分子標的はとらえどころのないままです。ここでは、γ-アミノ酪酸型A（GABAA）受容体のサブタイプを阻害することにより、加産型がてんかん発作を悪化させることを報告します。アフリカツメガエ卵母細胞で発現したα1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2サブタイプの2電極電圧クランプ記録は、加工が25.1μm、43.1μm、105.1μm、105.1μmのIC50のIC50を持つGABAA電流を阻害することが明らかになったことが明らかになりました。海馬スライスの全細胞パッチクランプ記録により、加ビラ酸塩が自発的抑制性シナプス後電流（IPSC）、およびミニチュアIPSCおよび強壮剤電流が阻害されたことが確認されました。さらに、加工型によるGABAA電流と自発的なIPSCの阻害は、アデノシン受容体のブロッカーの存在下でも持続しました。さらに、加工菌は、海馬スライスでMg2+を含まない人工脳脊髄液（ACSF）によって誘発されるてんかん排出を増強しました。さらに、加工中の脳内心室注射は、用量依存的にカイニン酸によって誘発される発作の重症度を増加させました。まとめると、我々のデータは、受胎麻痺がGABAA電流とGABA作動性シナプス送信の阻害により発作を悪化させることを示しています。

A natural monoterpene alkaloid incarvillateine isolated from the plant Incarvillea sinensis is known to relieve inflammatory and neuropathic pain. However, the molecular target for the action of incarvillateine remains elusive. Here, we report that incarvillateine exacerbates epileptic seizures by inhibiting subtypes of γ-Aminobutyric acid type A (GABAA) receptors. Two-electrode voltage clamp recordings of α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 and α5β3γ2 subtypes expressed in Xenopus oocytes revealed that incarvillateine inhibited the GABAA currents with IC50 of 25.1 μM, 43.1 μM, 105.1 μM and 93.7 μM, respectively. Whole-cell patch clamp recordings of hippocampal slices confirmed that incarvillateine inhibited spontaneous inhibitory postsynaptic currents (IPSCs), and miniature IPSCs and tonic currents. Moreover, inhibition of GABAA currents and spontaneous IPSCs by incarvillateine persisted even in the presence of blockers of adenosine receptors. In addition, incarvillateine enhanced epileptic discharges induced by Mg2+-free artificial cerebrospinal fluid (ACSF) in hippocampal slices. Furthermore, intracerebral ventricular injections of incarvillateine increased the severity of seizures induced by kainic acid in a dose-dependent manner. Taken together, our data demonstrate that incarvillateine aggravates seizures by inhibition of GABAA currents and GABAergic synaptic transmissions.