癌における非標準的なヘッジホッグシグナル伝達経路：平滑化を超えてGLI転写因子の活性化

Hedgehog-Gli（HH-Gli）経路は、胚発生中の細胞仕様、細胞間相互作用、および組織パターニングの制御に重要な役割を果たす高度に保存されたシグナル伝達です。HH-GLIシグナル伝達の標準的な活性化は、HHリガンドの12パス膜貫通受容体1（PTCH1）への結合を介して発生し、7パス膜貫通Gタンパク質結合受容体（SMO）を抑制します。したがって、活性SMOは、HH-GLI経路の最終エフェクターである3つのGLI転写因子の活性化につながる複雑な細胞内カスケードを開始します。このシグナル伝達の異常な活性化は、脳、皮膚、乳房、胃腸、肺、膵臓、前立腺、卵巣の腫瘍など、さまざまな腫瘍に関係しています。これらのいくつかの症例では、HH-GLIシグナル伝達の活性化は、HHリガンド（例えば、前立腺がん）、PTCH1の機能喪失変異、またはSMOの機能獲得変異によって媒介されます。基底細胞癌（BCC）、SHH-サブタイプ髄芽腫および横紋筋腫。古典的な標準的なリガンド-PTCH1-SMOルートに加えて、証拠を取り付けることは、がんにおけるGLI活性化の追加の非標準的な方法を指します。非カノニックとは、SMOとは無関係に発生するGLI転写因子の活性化のすべてのメカニズムを参照します。多くの場合、HH-GLIシグナル伝達の共存の特定の癌タイプの標準的および非標準的な活性化、および一部の癌タイプでは、非標準的な活性化の複数のメカニズムが発生する可能性があります。非標準的なHH-GLIシグナル伝達を抱えている腫瘍は、SMO阻害に対する敏感ではなく、これらの拮抗薬の治療効果に対する脅威をもたらします。ここでは、癌および幹細胞におけるGLI活性の誘導における代替シグナル伝達経路の関与に関する最新の発見をレビューします。また、有望な抗がん療法として、HH-GLI阻害剤と組み合わせてこれらの発癌経路を標的とする理論的根拠についても議論します。

The Hedgehog-GLI (HH-GLI) pathway is a highly conserved signaling that plays a critical role in controlling cell specification, cell-cell interaction and tissue patterning during embryonic development. Canonical activation of HH-GLI signaling occurs through binding of HH ligands to the twelve-pass transmembrane receptor Patched 1 (PTCH1), which derepresses the seven-pass transmembrane G protein-coupled receptor Smoothened (SMO). Thus, active SMO initiates a complex intracellular cascade that leads to the activation of the three GLI transcription factors, the final effectors of the HH-GLI pathway. Aberrant activation of this signaling has been implicated in a wide variety of tumors, such as those of the brain, skin, breast, gastrointestinal, lung, pancreas, prostate and ovary. In several of these cases, activation of HH-GLI signaling is mediated by overproduction of HH ligands (e.g., prostate cancer), loss-of-function mutations in PTCH1 or gain-of-function mutations in SMO, which occur in the majority of basal cell carcinoma (BCC), SHH-subtype medulloblastoma and rhabdomyosarcoma. Besides the classical canonical ligand-PTCH1-SMO route, mounting evidence points toward additional, non-canonical ways of GLI activation in cancer. By non-canonical we refer to all those mechanisms of activation of the GLI transcription factors occurring independently of SMO. Often, in a given cancer type canonical and non-canonical activation of HH-GLI signaling co-exist, and in some cancer types, more than one mechanism of non-canonical activation may occur. Tumors harboring non-canonical HH-GLI signaling are less sensitive to SMO inhibition, posing a threat for therapeutic efficacy of these antagonists. Here we will review the most recent findings on the involvement of alternative signaling pathways in inducing GLI activity in cancer and stem cells. We will also discuss the rationale of targeting these oncogenic pathways in combination with HH-GLI inhibitors as a promising anti-cancer therapies.