N-デスメチルクロザピンレベルの減少は、前体系的相互作用メカニズムのバルプロ酸誘導体の血清濃度ではなく、毎日の用量によって決定されます。

背景：バルプロ酸（VPA）は、精神病性障害患者のクロザピン（CLZ）とともに頻繁に使用されます。VPAは、薬理学的に活性なClzメタボライトN-デスメチルクロザピン（N-DMC）のレベルを低下させることが知られていますが、この相互作用の程度を決定する要因は不明です。ここでは、性別、年齢、喫煙習慣を共変量として調整する大規模な患者集団におけるN-DMCレベルとのVPA用量と血清濃度の関係を調査しました。 方法：CLZおよびN-DMCの定常状態血清濃度の合計763人の患者がVPA（症例、n = 76）または相互作用薬なし（コントロール、n = 687）を使用して、治療薬監視サービスから遡及的に含まれています2005年3月から2016年12月の間に、オスロのディアコンジェムメット病院。処方された用量、年齢、性別、喫煙習慣、および他の相互作用薬の使用に関する情報に加えて、得られました。用量調整N-DMCレベルに対するVPA用量と血清濃度の影響は、共変量を調整する単変量相関と多変量線形混合モデル分析によって評価されました。 結果：用量調整N-DMCレベルは、VPAユーザー（ケース）に対して非使用者（コントロール）で約38％低かった（P <0.001）。VPAの場合、VPA用量と用量調整N-DMCレベルの負の相関が観察され、性別、年齢、喫煙を調整した後、100 mgのVPA用量あたり1.42％（P = 0.033）あたり1.42％の減少が観察されました。対照的に、VPA血清濃度と用量調整N-DMCレベルの間に相関はありませんでした（P = 0.873）。 結論：この研究は、濃度ではなくVPA用量が、クロザピン治療患者のN-DMCレベルの低下の程度に関連していることを示しています。UGT酵素または排出トランスポーターの前体系的誘導は、VPAの同時使用中のN-DMCレベルの低下の根底にある可能性があります。我々の調査結果は、1500 mg以上のVPAの毎日の用量がN-DMC濃度をさらに21％減少させることを示しています。これは、低レベルがCLZ療法の影響に関連しているこのアクティブな代謝物の曝露に関連する変化である可能性があります。

BACKGROUND: Valproic acid (VPA) is frequently used together with clozapine (CLZ) as mood-stabilizer or for the prevention of seizures in patients with psychotic disorders. VPA is known to reduce levels of the pharmacologically active CLZ-metabolite N-desmethylclozapine (N-DMC), but factors determining the degree of this interaction are unknown. Here, we investigated the relationship between VPA dose and serum concentration on N-DMC levels in a large patient population adjusting for sex, age, and smoking habits as covariates. METHODS: A total of 763 patients with steady-state serum concentrations of CLZ and N-DMC concurrently using VPA (cases, n = 76) or no interacting drugs (controls, n = 687) were retrospectively included from a therapeutic drug monitoring service at Diakonhjemmet Hospital, Oslo, between March 2005 and December 2016. In addition to information about prescribed doses, age, sex, smoking habits, and use of other interacting drugs were obtained. The effects of VPA dose and serum concentration on dose-adjusted N-DMC levels were evaluated by univariate correlation and multivariate linear mixed-model analyses adjusting for covariates. RESULTS: The dose-adjusted N-DMC levels were approximately 38% lower in VPA users (cases) versus nonusers (controls) (P < 0.001). Within the VPA cases, a negatively correlation between VPA dose and dose-adjusted N-DMC levels was observed with an estimated reduction of 1.42% per 100-mg VPA dose (P = 0.033) after adjusting for sex, age, and smoking. By contrast, there was no correlation between VPA serum concentration and dose-adjusted N-DMC levels (P = 0.873). CONCLUSIONS: The study shows that VPA dose, not concentration, is of relevance for the degree of reduction in N-DMC level in clozapine-treated patients. Presystemic induction of UGT enzymes or efflux transporters might underlie the reduction in N-DMC level during concurrent use of VPA. Our findings indicate that a VPA daily dose of 1500 mg or higher provides a further 21% reduction in N-DMC concentration. This is likely a relevant change in the exposure of this active metabolite where low levels are associated with implications of CLZ therapy.