クラス初の受容体相互作用タンパク質2（RIP2）キナーゼ特異的臨床候補、2-（（4-（Benzo [d]チアゾール-5-イルミノ）-6-（tert-ブチルスルホニル）キナゾリン-7-イル）酸素酸化ジドロゲンリン酸エチル、炎症性疾患の治療のため

RIP2キナーゼは、免疫介在性炎症性疾患を含むさまざまな人間の病理に寄与するNOD2経路の重要なシグナル伝達パートナーとして特定されています。クリニックへの進歩に適したNOD2経路上のRIP2キナーゼまたはそのシグナル伝達パートナーの小分子阻害剤はまだ説明されていません。ここでは、現在フェーズ1の臨床研究で、プロドラッグ臨床化合物である阻害剤3の発見とプロファイルを報告します。化合物3は、良好なキナーゼ特異性を備えたRIP2キナーゼに強く結合し、in vivoおよびヒトIBD外植片サンプルで多くの炎症誘発性サイトカイン応答をブロックする上で優れた活性を持っています。3の非常に好ましい物理化学的およびADMET特性は、高い効力と組み合わせて、人間の経口投与量が予測されました。

RIP2 kinase has been identified as a key signal transduction partner in the NOD2 pathway contributing to a variety of human pathologies, including immune-mediated inflammatory diseases. Small-molecule inhibitors of RIP2 kinase or its signaling partners on the NOD2 pathway that are suitable for advancement into the clinic have yet to be described. Herein, we report our discovery and profile of the prodrug clinical compound, inhibitor 3, currently in phase 1 clinical studies. Compound 3 potently binds to RIP2 kinase with good kinase specificity and has excellent activity in blocking many proinflammatory cytokine responses in vivo and in human IBD explant samples. The highly favorable physicochemical and ADMET properties of 3 combined with high potency led to a predicted low oral dose in humans.