ミトコンドリアの展開されたタンパク質応答による心臓保護には、ATF5が必要です

ミトコンドリアの展開タンパク質応答（UPRMT）は、ミトコンドリア機能障害によって引き起こされる細胞保護シグナル伝達経路です。UPRMTの活性化は、遺伝子レベルでシャペロン、プロテアーゼ、抗酸化物質、および解糖を上方制御し、タンパク質症と細胞エネルギーを回復します。転写因子5（ATF5）の活性化は、哺乳類のUPRMTの提案されたメディエーターです。ここでは、薬理学的UPRMT活性化がATF5依存的に心臓虚血再灌流（I/R）損傷から保護する可能性があると仮定したと仮定しました。したがって、ex in vivo I/R損傷（灌流心臓）の6時間前にUPRMT誘導因子オリゴマイシンまたはドキシサイクリンの生体内投与は、野生型では心臓保護性がありましたが、グローバルなATF5 - / - マウスではありませんでした。急性ex in vivo uprmt活性化は心臓保護ではなく、ATF5の喪失は、UPRMT誘導なしでベースラインI/R損傷に影響を与えませんでした。in vivo UPRMT誘導は、多くの既知のUPRMT結合遺伝子（心臓の定量的PCRおよびウエスタンブロット分析）を有意にアップレギュレートし、RNA-Seqは、心臓保護に寄与する可能性のあるUPRMT誘発ATF5依存性遺伝子セットを明らかにしました。これは、哺乳類のUPRMTにおけるATF5の役割の最初のin vivoの証明であり、UPRMTが心臓保護薬物標的であるという最初の実証であり、新しい＆注目に値する心臓保護は、ミトコンドリアの折りたたみタンパク質応答（UPRMT）を活性化する薬によって誘導できます。UPRMT保護は、転写因子5（ATF5）の活性化に依存します。これは、哺乳類のUPRMTにおけるATF5の役割の最初のin vivo証拠です。

The mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) is a cytoprotective signaling pathway triggered by mitochondrial dysfunction. UPRmt activation upregulates chaperones, proteases, antioxidants, and glycolysis at the gene level to restore proteostasis and cell energetics. Activating transcription factor 5 (ATF5) is a proposed mediator of the mammalian UPRmt. Herein, we hypothesized pharmacological UPRmt activation may protect against cardiac ischemia-reperfusion (I/R) injury in an ATF5-dependent manner. Accordingly, in vivo administration of the UPRmt inducers oligomycin or doxycycline 6 h before ex vivo I/R injury (perfused heart) was cardioprotective in wild-type but not global Atf5-/- mice. Acute ex vivo UPRmt activation was not cardioprotective, and loss of ATF5 did not impact baseline I/R injury without UPRmt induction. In vivo UPRmt induction significantly upregulated many known UPRmt-linked genes (cardiac quantitative PCR and Western blot analysis), and RNA-Seq revealed an UPRmt-induced ATF5-dependent gene set, which may contribute to cardioprotection. This is the first in vivo proof of a role for ATF5 in the mammalian UPRmt and the first demonstration that UPRmt is a cardioprotective drug target.NEW & NOTEWORTHY Cardioprotection can be induced by drugs that activate the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). UPRmt protection is dependent on activating transcription factor 5 (ATF5). This is the first in vivo evidence for a role of ATF5 in the mammalian UPRmt.