フルクトースは、ケトヘキソキナーゼに依存する腎近位尿細管におけるナトリウム水素交換器の活性を増加させます

高果糖の摂取量は、実験動物や人間にメタボリックシンドロームを誘導することが知られています。フルクトース摂取はナトリウムの再吸収を促進し、血圧を上昇させますが、このプロセスにおけるフルクトース代謝の役割は研究されていません。ここでは、フルクトースの一次酵素であるケトヘキソキナーゼによって、腎近位尿細管細胞におけるナトリウム水素交換器の活性化を介した腎ナトリウム再吸収と血圧の調節に関与していることを示します。第一に、野生型およびケトヘキソキナーゼノックアウトマウス（男性、C57BL/6）に、高塩食の有無にかかわらずフルクトース水または水道水を与えました。フルクトース水と高塩食の組み合わせを与えた野生型マウスのみが、収縮期血圧の増加と尿中ナトリウム排泄の減少を示しました。対照的に、ケトヘキソキナーゼノックアウトマウスが保護されました。第二に、フルクトースを供給したWTにおけるナトリウム水素交換器3のリン酸化の減少とともに、腹腔内生理食塩水投与後の尿中ナトリウム排泄が減少した。しかし、これらの変化はケトヘキソキナーゼノックアウトマウスでは観察されませんでした。第三に、ケトヘキソキナーゼのノックダウンは、ブタ腎近位管状細胞（LLC-PK1）のcAMPレベルの低下を伴うNHE活性のフルクトース媒介性の増加を減衰させました。結論として、ケトヘキソキナーゼによるフルクトース代謝は、細胞内cAMPレベルの低下を介して腎近位尿細管細胞におけるナトリウム水素交換器活性を増加させ、マウスの腎ナトリウムの再吸収と血圧を増加させます。

High fructose intake has been known to induce metabolic syndrome in laboratory animals and humans. Although fructose intake enhances sodium reabsorption and elevates blood pressure, role of fructose metabolism in this process has not been studied. Here we show that by ketohexokinase - the primary enzyme of fructose - is involved in regulation of renal sodium reabsorption and blood pressure via activation of the sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubular cells. First, wild-type and ketohexokinase knockout mice (Male, C57BL/6) were fed fructose water or tap water with or without a high salt diet. Only wild type mice fed the combination of fructose water and high salt diet displayed increased systolic blood pressure and decreased urinary sodium excretion. In contrast, ketohexokinase knockout mice were protected. Second, urinary sodium excretion after intraperitoneal saline administration was reduced with the decreased phosphorylation of sodium hydrogen exchanger 3 in fructose-fed WT; these changes were not observed in the ketohexokinase knockout mice, however. Third, knockdown of ketohexokinase attenuated fructose-mediated increases of NHE activity with decreased cAMP levels in porcine renal proximal tubular cells (LLC-PK1). In conclusion, fructose metabolism by ketohexokinase increases sodium hydrogen exchanger activity in renal proximal tubular cells via decreased intracellular cAMP level, resulting in increased renal sodium reabsorption and blood pressure in mice.