免疫チェックポイント阻害に続発するまれであるが深刻な有害事象としての孤立した好中球減少症

背景：従来の化学療法と比較して、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、免疫関連の有害事象（IRAE）として一般的に特定される明確な毒性プロファイルを持っていることが知られています。ICIによってトリガーされる免疫調節不全に関連していると考えられているこれらのイランは深刻であり、治療の中断につながり、重度の場合には永久的な中止を沈殿させます。ICIに続発する分離された好中球減少症は、文献ではめったに文書化されておらず、さらなる説明が必要です。転移性非小細胞肺癌の患者におけるペンブロリズマブ関連の重度の分離好中球減少症の症例を報告します。また、治療中および好中球減少症中に、この患者のための血液と血漿ベースのバイオマーカーを得るために、イラエと相関する可能性のある傾向を理解することができました。さらに、ICI関連の好中球減少症を報告する他の研究からの重要な発見を要約します。 症例の提示：発熱、悪寒、および4回目の用量の2週間後に0の分離好中球数（ANC）を呈した転移性非小細胞肺癌のために単一因子ペンブロリズマブで治療された74歳の白人男性。抗生物質に加えて、この好中球減少症が免疫媒介であるという強い疑いのために、彼は1 mg/kgのステロイドで開始され、好中球の回復を加速するためにフィルグラスティムも受けました。C反応性タンパク質および他の特定の他の炎症性サイトカインの連続傾向は、好中球減少症の時点で対応する上昇を示しました。回復後、彼のペンブロリズマブは保留されていました。8週間後、彼は好中球減少症の2番目のエピソードを持っていましたが、これは再び最初のエピソードと同様に管理されました。最初の好中球減少症後のICIの永続的な中止にもかかわらず、彼の疾患はイメージングで進行中の完全な代謝反応を示しました。私たちの文献レビューは、血液毒性が、血液学的イランの4分の1をほぼ4分の1を占める孤立した好中球減少症を伴う<1％イランを構成することを明らかにしています。これまでに報告された一握りのICI関連好中球減少症の症例に基づいて、ニボルマブが最も一般的な犯罪者であると特定しました。好中球減少症を呈する前に投与されたICIサイクルの中央値数は3で、回復までの時間の中央値は約2週間でした。これらの好中球減少エピソードはすべてグレード3以上であり、永続的なICIの中止につながっていました。顆粒球菌刺激因子と併せて免疫抑制療法を使用することは、好ましい結果をもたらすと説明されている最も一般的な戦略でした。 結論：ICIに続発する孤立したイラエとしての好中球減少症はまれですが、早期認識を必要とする重度の毒性を表し、しばしば治療中止を引き起こす可能性があります。急速な回復を促進するための免疫抑制および支持測定の迅速な開始と感染性合併症を予防するためのこれらの患者の慎重な監視は、管理アルゴリズムの一部であるべきです。より広範な研究からの血液および血漿ベースのバイオマーカーの連続監視は、イランのリスクがある患者を特定するのに役立ち、したがってICIの患者の選択を導くかもしれません。

BACKGROUND: Compared to conventional chemotherapy, Immune checkpoint inhibitors (ICI) are known to have a distinct toxicity profile commonly identified as immune-related adverse events (irAEs). These irAEs that are believed to be related to immune dysregulations triggered by ICI can be serious and lead to treatment interruptions and in severe cases, precipitate permanent discontinuation. Isolated neutropenia secondary to ICI has been rarely documented in the literature and needs further description. We report a case of pembrolizumab related severe isolated neutropenia in a patient with metastatic non-small cell lung cancer. We were also able to obtain serial blood and plasma-based biomarkers for this patient during treatment and during neutropenia to understand trends that may correlate with the irAE. In addition we summarize important findings from other studies reporting on ICI related neutropenia. CASE PRESENTATION: A 74 years old Caucasian male treated with single-agent pembrolizumab for metastatic non-small cell lung cancer presented with fevers, chills, and an isolated neutrophil count (ANC) of 0 2 weeks after the fourth dose. In addition to antibiotics, due to the strong suspicion of this neutropenia being immune-mediated, he was started on 1 mg/kg of steroids and also received filgrastim to accelerate neutrophil recovery. Serial trends in C-reactive protein and certain other inflammatory cytokines demonstrated a corresponding rise at the time of neutropenia. Post recovery, his pembrolizumab was kept on hold. Eight weeks later he had a second episode of neutropenia which was again managed similar to the first episode. Despite permanent discontinuation of ICI after the first neutropenia, his disease showed an ongoing complete metabolic response on imaging. Our literature review reveals that hematological toxicities constitute < 1% irAEs with isolated neutropenia roughly accounting for one-fourth of the hematological irAEs. Based on the handful of ICI related neutropenia cases reported to date, we identified nivolumab to be the most common offender. The median number of ICI cycles administered before presenting with neutropenia was three, and the median time to recovery was approximately two weeks. All of these neutropenic episodes were ≥ grade 3 and led to permanent ICI discontinuation. Using immunosuppressive therapies in conjunction with granulocyte-colony stimulating factor was the most common strategy described to have favorable results. CONCLUSION: Neutropenia as an isolated irAE secondary to ICI is rare but represents a severe toxicity that needs early recognition and can often result in treatment discontinuations. Careful monitoring of these patients with the prompt initiation of immunosuppressive and supportive measures to promote rapid recovery as well as prevent and treat infectious complications should be part of the management algorithms. Serial monitoring of blood and plasma-based biomarkers from more extensive studies may help in identifying patients at risk for irAEs and thus guide patient selection for ICI.