ALDH2欠乏症は、酸化DNA濃縮細胞外小胞を介して発癌性経路を活性化することにより、アルコール関連肝臓がんを促進します

背景と目的：過剰なアルコール消費は、肝細胞癌（HCC）の主な原因の1つです。アジアの人口の約30〜40％は、エタノール代謝産物のアセトアルデヒドを解毒する重要な酵素であるアルデヒドデヒドロゲナーゼ2（ALDH2）に不足しています。ただし、ALDH2欠乏症がアルコール関連のHCCにどのように影響するかは不明のままです。 方法：ALDH2多型は、アルコールを飲んだり飲んだりしなかったウイルス性B型肝炎（HBV）感染症の646人の患者で研究されました。四塩化炭素（CCL4）およびアルコール投与によって誘導されるHCCの新しいモデルが開発および研究され、ALDH2グローバルノックアウト（KO）マウス、ALDH2*1/*2つのノックインミュータントマウスを含む3系統で研究されました。および肝臓特異的ALDH2 KOマウス。 結果：ALDH2欠乏症は肝疾患の進行とは関連していないが、過剰なアルコールを消費したHBVを患っている肝硬変患者のHCC発生のリスクの増加と関連していることを実証した。肝硬変とアルコール消費に関連するHCCの発達の根底にあるメカニズムは、ALDH2欠損マウスで研究されました。3系統のALDH2欠損マウスはすべて、CCL4とアルコール関連肝線維症およびHCCの発達の影響を受けやすいことがわかりました。さらに、in vivoおよびin vitroメカニズムの研究の結果は、CCL4プラスエタノール曝露後、ALDH2欠損肝細胞が細胞外小胞を介して大量の有害酸化ミトコンドリアDNAを生成し、その後、隣接HCC細胞に移動し、アセトダルジデを活性化したことが明らかになったことが明らかになりました。複数の発癌経路（JNK、STAT3、BCL-2、およびTAZ）があり、それによりHCCが促進されます。 結論：ALDH2欠乏症は、患者およびマウスの線維症によるアルコール関連HCC発生のリスクの増加と関連しています。機構的研究は、ALDH2欠損肝細胞が有害な酸化ミトコンドリアDNA濃縮細胞小胞をHCCに移し、その後HCCの複数の発癌経路を活性化することにより、アルコール関連HCCを促進するという新しいメカニズムを明らかにしています。 レイの要約：ALDH2多型のアルコール依存症は、消化管がんの発生のリスクが高くなりますが、ALDH2欠乏症と肝細胞癌（HCC）の発達との関連は十分に確立されていません。この研究では、ALDH2欠乏症が患者とマウスモデルの両方でアルコール関連HCCの発達を悪化させることを示しています。機構的研究により、慢性アルコール曝露後、ALDH2欠損肝細胞は細胞外小胞を介して大量の有害な酸化ミトコンドリアDNAを生成し、隣接HCC細胞に送達し、その後複数の発癌経路を活性化し、HCCを促進することが明らかになりました。

BACKGROUND & AIMS: Excessive alcohol consumption is one of the major causes of hepatocellular carcinoma (HCC). Approximately 30-40% of the Asian population are deficient for aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2), a key enzyme that detoxifies the ethanol metabolite acetaldehyde. However, how ALDH2 deficiency affects alcohol-related HCC remains unclear. METHODS: ALDH2 polymorphisms were studied in 646 patients with viral hepatitis B (HBV) infection, who did or did not drink alcohol. A new model of HCC induced by chronic carbon tetrachloride (CCl4) and alcohol administration was developed and studied in 3 lines of Aldh2-deficient mice: including Aldh2 global knockout (KO) mice, Aldh2*1/*2 knock-in mutant mice, and liver-specific Aldh2 KO mice. RESULTS: We demonstrated that ALDH2 deficiency was not associated with liver disease progression but was associated with an increased risk of HCC development in cirrhotic patients with HBV who consumed excessive alcohol. The mechanisms underlying HCC development associated with cirrhosis and alcohol consumption were studied in Aldh2-deficient mice. We found that all 3 lines of Aldh2-deficient mice were more susceptible to CCl4 plus alcohol-associated liver fibrosis and HCC development. Furthermore, our results from in vivo and in vitro mechanistic studies revealed that after CCl4 plus ethanol exposure, Aldh2-deficient hepatocytes produced a large amount of harmful oxidized mitochondrial DNA via extracellular vesicles, which were then transferred into neighboring HCC cells and together with acetaldehyde activated multiple oncogenic pathways (JNK, STAT3, BCL-2, and TAZ), thereby promoting HCC. CONCLUSIONS: ALDH2 deficiency is associated with an increased risk of alcohol-related HCC development from fibrosis in patients and in mice. Mechanistic studies reveal a novel mechanism that Aldh2-deficient hepatocytes promote alcohol-associated HCC by transferring harmful oxidized mitochondrial DNA-enriched extracellular vesicles into HCC and subsequently activating multiple oncogenic pathways in HCC. LAY SUMMARY: Alcoholics with an ALDH2 polymorphism have an increased risk of digestive tract cancer development, however, the link between ALDH2 deficiency and hepatocellular carcinoma (HCC) development has not been well established. In this study, we show that ALDH2 deficiency exacerbates alcohol-associated HCC development both in patients and mouse models. Mechanistic studies revealed that after chronic alcohol exposure, Aldh2-deficient hepatocytes produce a large amount of harmful oxidized mitochondrial DNA via extracellular vesicles, which can be delivered into neighboring HCC cells and subsequently activate multiple oncogenic pathways, promoting HCC.