オートファジーは、リムドメインタンパク質の離職を介して炎症性プログラムされた細胞死を調節します

RIPK1、RIPK3、ZBP1およびTRIF、RIPホモタイプ相互作用モチーフ（RHIM）ドメインを抱える4つの哺乳類タンパク質は、炎症性シグナル伝達とプログラムされた細胞死の重要な成分です。Rhimドメインタンパク質の活性化は、オリゴマー化によって媒介されます。ただし、恒常性へのリターンを促進するメカニズムは不明のままです。ここでは、オートファジーがすべてのRhimドメインタンパク質の離職に重要であることを示します。オートファジー遺伝子ATG16L1蓄積されたマクロファージは、RIPK1、RIPK3、TRIF、およびZBP1の高度に不溶性型を形成しました。腫瘍壊死因子（TNF）およびToll様受容体（TLR）リガンドにより、オートファジーが強化された壊死を強化しました。TNFを介したネクロプトーシスは、RIPK1キナーゼ活性によって媒介されましたが、TLR3またはTLR4を介した死亡はTRIFおよびRIPK3に依存していました。予想外に、ATG16L1とZBP1の削除の組み合わせは、マウスのLPSを介した壊死と敗血症を促進しました。したがって、ZBP1はRIPK1-RHIMの非存在下でネクロトーシスを促進しますが、タンパク質を含む複数のRhimドメインが蓄積する場合、このプロセスを抑制します。これらの発見は、オートファジーを、Rhimドメインタンパク質によって支配された自然炎症の中心的な調節因子として特定しています。

RIPK1, RIPK3, ZBP1 and TRIF, the four mammalian proteins harboring RIP homotypic interaction motif (RHIM) domains, are key components of inflammatory signaling and programmed cell death. RHIM-domain protein activation is mediated by their oligomerization; however, mechanisms that promote a return to homeostasis remain unknown. Here we show that autophagy is critical for the turnover of all RHIM-domain proteins. Macrophages lacking the autophagy gene Atg16l1accumulated highly insoluble forms of RIPK1, RIPK3, TRIF and ZBP1. Defective autophagy enhanced necroptosis by Tumor necrosis factor (TNF) and Toll-like receptor (TLR) ligands. TNF-mediated necroptosis was mediated by RIPK1 kinase activity, whereas TLR3- or TLR4-mediated death was dependent on TRIF and RIPK3. Unexpectedly, combined deletion of Atg16l1 and Zbp1 accelerated LPS-mediated necroptosis and sepsis in mice. Thus, ZBP1 drives necroptosis in the absence of the RIPK1-RHIM, but suppresses this process when multiple RHIM-domain containing proteins accumulate. These findings identify autophagy as a central regulator of innate inflammation governed by RHIM-domain proteins.