新規ヒトモノアミンオキシダーゼ阻害剤としてのベネクストラミンと誘導体：統合アプローチ

2つのヒトモノアミンオキシダーゼアイソフォーム（すなわち、MAO AとMAO B）は、神経伝達物質を含むモノアミンの異化に関与する酵素であり、このため、神経精神医学的および神経変性疾患の神経性および神経変性疾患における有名で魅力的な薬理学的標的であり、どのような新しい薬理学的アプローチがかかりますか。必要。Benextramineは、主に不可逆的なαアドレナリン作動性拮抗薬として知られているが、神経変性に関与する追加の標的に衝突することができるジスルフィドテトラミンです。モノアミンオキシダーゼの分子構造には9つのシステイン残基が含まれているため、この研究の目的は、潜在的なMAO阻害剤としてベネクストラミンと11の構造的に関連するポリアミンジスルフィドを評価することでした。ほとんどの化合物は、ポリアミン構造と酵素アイソフォームの両方に応じて、不活性化効力を持つMAOの不可逆的な不活性化を誘導することがわかっています。より効果的な化合物は、一般にMAO Bの好みを示した。構造活性関係研究は、不活性化メカニズムにおけるこれらの分子のジスルフィドコアが果たす重要な役割を明らかにした。このタイプの阻害剤の標的として、Mao AのCys323、Mao BのCys172を指し示すドッキング実験では、Mao活性部位内のそれらの共有結合がFAD補因子に向かって基板の入り口を立派に妨げることを示唆しています。不活性化MAOSにおけるベネクストラミンの有効性は、SH-SY5Y神経芽細胞腫細胞株で実証されました。これらの結果は、Benextramineとその誘導体が、古典的なMAO阻害剤のメカニズムとは異なるメカニズムを利用して、神経変性疾患における薬理学的ツールの開発の出発点となる可能性があることを初めて実証しました。

The two human monoamine oxidase isoforms (namely MAO A and MAO B) are enzymes involved in the catabolism of monoamines, including neurotransmitters, and for this reason are well-known and attractive pharmacological targets in neuropsychiatric and neurodegenerative diseases, for which novel pharmacological approaches are necessary. Benextramine is a tetraamine disulfide mainly known as irreversible α-adrenergic antagonist, but able to hit additional targets involved in neurodegeneration. As the molecular structures of monoamine oxidases contain nine cysteine residues, the aim of this study was to evaluate benextramine and eleven structurally related polyamine disulfides as potential MAO inhibitors. Most of the compounds were found to induce irreversible inactivation of MAOs with inactivation potency depending on both the polyamine structure and the enzyme isoform. The more effective compounds generally showed preference for MAO B. Structure-activity relationships studies revealed the key role played by the disulfide core of these molecules in the inactivation mechanism. Docking experiments pointed to Cys323, in MAO A, and Cys172, in MAO B, as target of this type of inhibitors thus suggesting that their covalent binding inside the MAO active site sterically impedes the entrance of substrate towards the FAD cofactor. The effectiveness of benextramine in inactivating MAOs was demonstrated in SH-SY5Y neuroblastoma cell line. These results demonstrated for the first time that benextramine and its derivatives can inactivate human MAOs exploiting a mechanism different from that of the classical MAO inhibitors and could be a starting point for the development of pharmacological tools in neurodegenerative diseases.