アリール炭化水素受容体（AHR）結合部位から遠く離れた単一ヌクレオチド多型は、AHRリガンド依存性遺伝子発現に影響を与えます

重要なゲノムワイド関連研究（GWAS）単一ヌクレオチド多型（SNP）の90％を超えるものは、ゲノムの非コード領域にありますが、発現定量的形質遺伝子座（EQTLS）の25.6％のみがわかっています。したがって、多くの重要なGWAS SNPの機能は不明のままです。リガンド活性化転写因子（TF）結合部位から遠く離れたSNPが、薬物ゲノミクスEQTLSと呼ばれるSNP遺伝子型によるリガンド依存性のファッションで標的遺伝子発現を変えることができるという新しいタイプのEQTLを特定しました（PGX-EQTLS） - 重要な薬物療法上の意味を持つ可能性のあるロシ。本研究では、リンパ芽球細胞株のパネルのRNA-SEQおよびSNP遺伝子型データとクロマチン免疫沈降-SEQを統合して、リガンド活性化TFアリールハイドロコルボン受容体（AHR）-A重要な10の新規CIS PGX-EQTLを特定しました。生体異物（薬物）および免疫応答の環境センサー。SNPがAHR応答要素を作成/破壊しなかったとしても、これらの10のCIS PGX-EQTLは、AHRリガンド処理後にのみEQTLでした。複数の細胞株における追加の機能研究により、一部のCIS PGX-EQTLは複数の細胞タイプで機能していることが示されましたが、他のCISは1つの細胞型でSNPバイリガンド依存効果を示しました。さらに、これらのCIS PGX-EQTLのうち4つは以前に臨床表現型に関連していたため、これらの遺伝子座には臨床決定を知らせる可能性があることを示しています。したがって、リガンド活性化TFのTF結合部位から遠く離れたゲノム全体のSNPは、PGX-EQTLSとして機能し、その結果、薬物反応の個人的な変動に重要な臨床的意味を持つ可能性があります。有意性ステートメント：臨床表現型に関連する単一ヌクレオチド多型（SNP）の90％以上は、ゲノムの非コード領域にあります。しかし、これらのSNPの多くの作用のメカニズムは解明されておらず、薬物は機能的発現の定量的トレイル局（EQTLS）をマスクする可能性があります。現在の研究では、リガンド活性化転写因子アリール炭化水素受容体（AHR）に結合する薬物を使用し、薬物曝露した薬理ゲノミク（PGX）-EQTLS後の遺伝子発現の個人間変動に関連するSNPを同定しました。おそらくより重要なことに、これらのPGX-EQTL SNPはAHR結合部位の外側にあり、AHR DNA認識を中断しないことを示しています。この研究で説明されているようなPGX-EQTLは、薬物の個人間変動に重要な意味を持つ可能性があります。

Greater than 90% of significant genome-wide association study (GWAS) single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are in noncoding regions of the genome, but only 25.6% are known expression quantitative trait loci (eQTLs). Therefore, the function of many significant GWAS SNPs remains unclear. We have identified a novel type of eQTL for which SNPs distant from ligand-activated transcription factor (TF) binding sites can alter target gene expression in a SNP genotype-by-ligand-dependent fashion that we refer to as pharmacogenomic eQTLs (PGx-eQTLs)-loci that may have important pharmacotherapeutic implications. In the present study, we integrated chromatin immunoprecipitation-seq with RNA-seq and SNP genotype data for a panel of lymphoblastoid cell lines to identify 10 novel cis PGx-eQTLs dependent on the ligand-activated TF aryl hydrocarbon receptor (AHR)-a critical environmental sensor for xenobiotic (drug) and immune response. Those 10 cis PGx-eQTLs were eQTLs only after AHR ligand treatment, even though the SNPs did not create/destroy an AHR response element-the DNA sequence motif recognized and bound by AHR. Additional functional studies in multiple cell lines demonstrated that some cis PGx-eQTLs are functional in multiple cell types, whereas others displayed SNP-by-ligand-dependent effects in just one cell type. Furthermore, four of those cis PGx-eQTLs had previously been associated with clinical phenotypes, indicating that those loci might have the potential to inform clinical decisions. Therefore, SNPs across the genome that are distant from TF binding sites for ligand-activated TFs might function as PGx-eQTLs and, as a result, might have important clinical implications for interindividual variation in drug response. SIGNIFICANCE STATEMENT: More than 90% of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that are associated with clinical phenotypes are located in noncoding regions of the genome. However, the mechanisms of action of many of those SNPs have not been elucidated, and drugs may unmask functional expression quantitative trail loci (eQTLs). In the current study, we used drugs that bind to the ligand-activated transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AHR) and identified SNPs that were associated with interindividual variation in gene expression following drug exposure-termed pharmacogenomic (PGx)-eQTLs. Possibly of greater significance, those PGx-eQTL SNPs were outside of AHR binding sites, indicating that they do not interrupt AHR DNA recognition. PGx-eQTLs such as those described in this work may have crucial implications for interindividual variation in drug.