新規MRGPRX2拮抗薬は、ヒト臍帯血由来マスト細胞のIgE非依存性活性化を阻害します

ヒトMCは、脱顆粒と呼ばれるメカニズムであるヒスタミンとさまざまな炎症性メディエーターを分泌することにより、免疫監視と防御に関与する主要なエフェクターです。MCは2つの経路で活性化できます。IgE依存性古典経路と、物質P（SP）と下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドを含むさまざまなカチオン分子を利用するIgE非依存性経路。私たちの薬理学的研究では、IgE非依存性MC活性化がMRGPRX2を介して媒介されるかどうかを調査しました。2つの新規MRGPRX2拮抗薬を特定しました。これは、基本的なセクターゴーグおよび偽薬剤であるIcatibantによって誘導されるヒト臍帯血由来MC（HCMC）の脱顆粒を完全に阻害しましたが、IgE-またはA23187に挑戦されたHCMCはMRGPRX2アンタゴニストに耐性がありました。MRGPRX2拮抗薬は、HCMCのSP誘導プロスタグランジンD2のde novo合成を著しく阻害しました。さらに、拮抗薬は、sp。この研究は、MRGPRX2アンタゴニストがIgE非依存性のアレルギー反応を防ぐための有望な薬である可能性があることを強く示唆しているため、MRGPRX2拮抗薬の発達は、IgE非依存性アレルギー反応の有望な治療薬を引き起こす可能性があります。

Human MCs are primary effectors implicated in immune surveillance and defense by secreting histamine and various inflammatory mediators, a mechanism termed as degranulation. MCs can be activated by two pathways: IgE-dependent classical pathway and the IgE-independent pathway that utilizes various cationic molecules including substance P (SP) and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptides, which are host defense peptides collectively known as basic secretagogues. Our pharmacological study investigated whether or not IgE-independent MC activation is mediated via MRGPRX2. We identified two novel MRGPRX2 antagonists, which completely inhibited the degranulation of human cord blood-derived MCs (hCMCs) induced by basic secretagogues and pseudoallergic drug, icatibant, but IgE- or A23187-challenged hCMCs were resistant to MRGPRX2 antagonists. The MRGPRX2 antagonists markedly inhibited the de novo synthesis of SP-induced prostaglandin D2 in hCMCs. Moreover, the antagonists were able to inhibit p42/44 mitogen-activated protein kinase signal in hCMCs activated by SP. This study strongly suggests that MRGPRX2 antagonists may be a promising drug to prevent the IgE-independent allergic reactions, and thus, MRGPRX2 antagonist development may lead to a promising therapeutic medication for the IgE-independent allergic reactions.