膀胱炎によって複雑化されたI型糖尿病のラットモデルにおけるコリン作動性膀胱収縮性の障害：神経伝達物質分解外酵素の寄与

膀胱収縮の副交感神経調節には、主にアセチルコリンの放出と排尿筋平滑筋（DSM）ムスカリン性アセチルコリン（MACH）受容体の活性化が含まれます。ATPの共リリースとDSMプリン作動性P2X1受容体の活性化は、一部の種にも同様に関与する場合があります。どちらのタイプの神経筋伝達（NMT）は糖尿病で損なわれていますが、この因子はそのような障害に寄与する可能性がある可能性があります。ここでは、ストレプトゾトシン（STZ）誘導I型糖尿病（誘導後8週間）を含むラットを使用することにより、アトロピン感受性Mコリン作動性成分の寄与を、電界刺激（EFS）によって誘発された尿路界脱型DSMストリップの収縮に対する収縮に寄与することを示しています。糖尿病性膀胱が膀胱炎の明白な兆候を提示すると増加しました。シクロホスファミド注射による対照ラットにおける出血性膀胱炎のみのモデリングは、EFS契約のMコリン作動性成分のみをわずかに増加させました。しかし、コントロール動物からアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤へのDSMストリップの曝露、ネオスチグミン（1-10μm）は、膀胱炎によって複雑化した糖尿病DSMで観察されたEFS収縮の変化を大部分再現しました。エルマンのアッセイは、糖尿病と対照DSMにおけるAChE活性の統計的に有意な31％減少を明らかにしました。糖尿病DSMのプリン作動性収縮性の変化は、変化したp2x1受容体脱感作と再感作化と一致していました。それらは、ARL 67156（50μm）によるATP分解ECTO-ATPaseの薬理学的阻害によって模倣される可能性があり、根本的な理由として細胞外ATPクリアランスの妥協を指し示しています。糖尿病および膀胱炎に関連する可能性のあるAChE活性の低下は、糖尿病と膀胱炎に関連するマッハ受容体サブタイプの記述された発現に記載されている補完因子を提供し、コリン作動性NMTの劇的な修飾を引き起こすと結論付けています。

Parasympathetic regulation of urinary bladder contractions primarily involves acetylcholine release and activation of detrusor smooth muscle (DSM) muscarinic acetylcholine (mACh) receptors. Co-release of ATP and activation of DSM purinergic P2X1-receptors may participate as well in some species. Both types of neuromuscular transmission (NMT) are impaired in diabetes, however, which factors may contribute to such impairment remains poorly understood. Here by using rats with streptozotocin(STZ)-induced type I diabetes (8th week after induction) we show that contribution of atropine-sensitive m-cholinergic component to the contractions of urothelium-denuded DSM strips evoked by electric field stimulation (EFS) greatly increased when diabetic bladders presented overt signs of accompanying cystitis. Modeling of hemorrhagic cystitis alone in control rats by cyclophosphamide injection only modestly increased m-cholinergic component of EFS-contractions. However, exposure of DSM strips from control animals to acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, neostigmine (1-10 μM) largely reproduced alterations in EFS contractions observed in diabetic DSM complicated by cystitis. Ellman's assay revealed statistically significant 31% decrease of AChE activities in diabetic vs. control DSM. Changes in purinergic contractility of diabetic DSM were consistent with altered P2X1-receptor desensitization and re-sensitization. They could be mimicked by pharmacological inhibition of ATP-degrading ecto-ATPases with ARL 67156 (50 μM), pointing to compromised extracellular ATP clearance as underlying reason. We conclude that decreased AChE activities associated with diabetes and likely cystitis provide complementary factor to the described in literature altered expression of mACh receptor subtypes linked to diabetes as well as to cystitis to produce dramatic modification of cholinergic NMT.