IDH1変異性胆管癌患者におけるイボシデニブの安全性と活動：第1相試験

背景：イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）は、胆管癌の最大25％、特に肝内胆管癌の最大25％で変異しています。イボシデニブは、集中化学療法および再発または耐衝撃性疾患の患者に不適格な新たに診断された患者におけるMIDH1急性骨髄性白血病の治療のために米国で承認された突然変異IDH1（MIDH1）の経口標的阻害剤です。イボシデニブは、MID1固形腫瘍患者の安全性と忍容性を評価することを目的とする第1相試験で臨床評価を受けています。ここでは、MID1-Cholangiocinoma Cohortのデータを報告します。 方法：米国の12の臨床部位とフランスの1つの臨床部位で、MIDH1固形腫瘍におけるイボシデニブ単剤療法の第1相エスカレーションおよび拡大研究を行いました。主な結果は、安全性、忍容性、最大耐量、および推奨されるフェーズ2の用量でした。適格な患者は、局所検査、0または1の東部協同組合腫瘍学群のパフォーマンス状態、1つ以上の以前の治療ライン、固形腫瘍バージョンバージョンの反応評価基準による評価可能な疾患に基づいて記録されたMID1腫瘍を記録しました。用量のエスカレーション中、イボシデニブは、標準3+3デザインで28日間のサイクルで毎日200〜1200 mgで経口投与されました。拡大中、患者は、薬物動態、薬物動態、安全性、および用量エスカレーションからの活動データに基づいて選択された用量を受けました。安全および臨床活性分析は、登録され、少なくとも1回の研究治療を受けたMIDH1コランジオカノーマのすべての患者について報告されました。登録は完了しており、調査は進行中です。この試験は、clinicaltrials.gov、番号NCT02073994に登録されています。 調査結果：2014年3月14日から2017年5月12日の間に、MID1-Cholangiocanoma腫の73人の患者が登録され、イボシデニブを投与されました。線量制限毒性は報告されておらず、最大耐量に達しませんでした。拡張のために毎日500 mgが選択されました。原因に関係なく、一般的な（≥20％）有害事象は疲労（31 [42％]、2つの[3％]グレード≥3）、吐き気（25 [34％]、1 [1％]グレード≥3）、下痢（23 [32％]）、腹痛（20 [27％]、2 [3％]グレード≥3）、食欲減少（20 [27％]; 1 [1％]グレード≥3）、および嘔吐（17 [23％]）。一般的なグレード3以下の有害事象は、腹水（4 [5％]）および貧血（3 [4％]）でした。複数の患者で唯一の治療関連のグレード3以下の有害事象は疲労でした（2 [3％]）。2人（3％）の患者は、治療中の死亡につながる深刻な有害事象を患っていました（クロストリディオデスディフィシル感染と手続き型出血）。どちらも治療に関連すると調査員によって評価されませんでした。46人（63％）の患者は、イボシデニブに関連するとみなされる有害事象を患っており、そのうち4人（5％）は疲労のためにグレード3（2人[3％]、1人[1％]が血液リンの減少と血中アルカリホスファターゼの増加に対してそれぞれ1人[1％]でした。）。1つの深刻な有害事象は、治療に関連する可能性があると考えられていました（グレード2室上室外筋腫）。4人（5％; 95％CI 1・5-13・4）患者は部分的な反応を示しました。無増悪生存期間の中央値は3・8ヶ月（95％CI 3・6-7・3）、6か月の無増悪生存期間は40・1％（28・4-51・6）、12か月の進行でした - フリーの生存率は21・8％（12・3-33・0）でした。全生存期間の中央値は13・8ヶ月でした（95％CI 11・1-29・3）。ただし、48人の患者に対してデータが検閲されました（66％）。 解釈：イボシデニブは、MID1-コランジオカノーマの患者に十分に忍容性の高い選択肢を提供するかもしれません。進行中のグローバルフェーズ3の研究は、以前に治療された非検出または転移性MIDH1-コランジオカノーマの患者におけるイボシデニブとプラセボを評価しています。 資金調達：Agios Pharmaceuticals、Inc。

BACKGROUND: Isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) is mutated in up to 25% of cholangiocarcinomas, especially intrahepatic cholangiocarcinoma. Ivosidenib is an oral, targeted inhibitor of mutant IDH1 (mIDH1) approved in the USA for the treatment of mIDH1 acute myeloid leukaemia in newly diagnosed patients ineligible for intensive chemotherapy and patients with relapsed or refractory disease. Ivosidenib is under clinical evaluation in a phase 1 study that aims to assess its safety and tolerability in patients with mIDH1 solid tumours. Here we report data for the mIDH1-cholangiocarcinoma cohort. METHODS: We did a phase 1 dose-escalation and expansion study of ivosidenib monotherapy in mIDH1 solid tumours at 12 clinical sites in the USA and one in France. The primary outcomes were safety, tolerability, maximum tolerated dose, and recommended phase 2 dose. Eligible patients had a documented mIDH1 tumour based on local testing, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, one or more previous lines of therapy, and evaluable disease by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1. During dose escalation, ivosidenib was administered orally at 200-1200 mg daily in 28-day cycles in a standard 3 + 3 design; during expansion, patients received the selected dose on the basis of pharmacodynamic, pharmacokinetic, safety, and activity data from dose escalation. Safety and clinical activity analyses were reported for all patients with mIDH1-cholangiocarcinoma who were enrolled and received at least one dose of study treatment. Enrolment is complete, and the study is ongoing. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT02073994. FINDINGS: Between March 14, 2014 and May 12, 2017, 73 patients with mIDH1-cholangiocarcinoma were enrolled and received ivosidenib. No dose-limiting toxicities were reported and maximum tolerated dose was not reached; 500 mg daily was selected for expansion. Common (≥20%) adverse events, regardless of cause, were fatigue (31 [42%]; two [3%] grade ≥3), nausea (25 [34%]; one [1%] grade ≥3), diarrhoea (23 [32%]), abdominal pain (20 [27%]; two [3%] grade ≥3), decreased appetite (20 [27%]; one [1%] grade ≥3), and vomiting (17 [23%]). Common grade 3 or worse adverse events were ascites (four [5%]) and anaemia (three [4%]); the only treatment-related grade 3 or worse adverse event in more than one patient was fatigue (two [3%]). Two (3%) patients had serious adverse events leading to on-treatment death (Clostridioides difficile infection and procedural haemorrhage); neither was assessed by the investigator as related to treatment. 46 (63%) patients had adverse events deemed related to ivosidenib, of which four (5%) were grade 3 or higher (two [3%] for fatigue; one [1%] each for decreased blood phosphorus and increased blood alkaline phosphatase). One serious adverse event was considered possibly related to treatment (grade 2 supraventricular extrasystoles). Four (5%; 95% CI 1·5-13·4) patients had a partial response. Median progression-free survival was 3·8 months (95% CI 3·6-7·3), 6-month progression-free survival was 40·1% (28·4-51·6), and 12-month progression-free survival was 21·8% (12·3-33·0). Median overall survival was 13·8 months (95% CI 11·1-29·3); however, data were censored for 48 patients (66%). INTERPRETATION: Ivosidenib might offer a well tolerated option for patients with mIDH1-cholangiocarcinoma. An ongoing, global phase 3 study is evaluating ivosidenib versus placebo in patients with previously treated nonresectable or metastatic mIDH1-cholangiocarcinoma. FUNDING: Agios Pharmaceuticals, Inc.