アルコール誘発ミトコンドリアDNA損傷は、肺胞上皮細胞と肺胞マクロファージの間の有害なクロストークを促進する

過剰なアルコール使用者は、宿主の免疫防御障害のために、アルコールを慢性的に誤用していない個人と比較して、呼吸器感染症を発症するリスクが高くなります。肺では、肺胞上皮細胞は、バリアの完全性を維持する能力により、下気道の侵入病原体に対する宿主免疫防御に重要な役割を果たし、肺胞マクロファージは、浸潤微生物を貪食し、透明化することにより肺の自然免疫において重要な役割を果たします。慢性アルコール誤用は、エキソソームでミトコンドリアDNA（mtDNA）の放出をもたらすミトコンドリア損傷を誘導します。アルコール誘発性細胞損傷は、損傷したmtDNAを含むエキソソームの放出につながり、肺上皮細胞とマクロファージの間の有害なクロストークを媒介できると仮定しました。マウス肺胞上皮細胞株、MLE-12、およびマウス肺胞性マクロファージ細胞株、MH-Sに、in vitroで損傷したmtDNA過剰発現プラスミドをトランスフェクトするか、エタノールにさらしました。損傷したmtDNAの過剰発現MLE-12バリア機能とMH-S食細胞能力。エタノールは、MLE-12およびMH-S細胞におけるmTDNAの損傷を誘発し、これらの細胞から損傷したmtDNAで濃縮されたエキソソームの放出を促進しました。エタノール暴露MH-S細胞からのエキソソームは、MLE-12細胞でmtDNA損傷とバリア機能障害を引き起こし、エタノール暴露MLE-12細胞からのエキソソームはMH-S細胞のmtDNA損傷と食作用機能障害を引き起こしました。集合的に、これらのデータは、MLE-12およびMH-S細胞におけるエタノール誘発MTDNA損傷が損傷したmtDNA濃縮エキソソームの放出を刺激し、肺胞上皮とマクロファージの間の有害なクロストークに寄与し、潜在的に損傷した宿主免疫防御に対する免疫防御につながる可能性があることを示しています。。

Excessive alcohol users have a higher risk for developing respiratory infections compared to individuals who do not chronically misuse alcohol, due to impaired host immune defense. In the lung, alveolar epithelial cells play a critical role in host immune defense against invading pathogens in the lower respiratory tract due to their capacity to maintain barrier integrity, and alveolar macrophages play a key role in pulmonary innate immunity by phagocytizing and clearing infiltrating microbes. Chronic alcohol misuse induces mitochondrial damage that results in release of mitochondrial DNA (mtDNA) in exosomes. We hypothesized that alcohol-induced cellular damage leads to release of exosomes containing damaged mtDNA, which can mediate injurious crosstalk between lung epithelial cells and macrophages. The mouse alveolar epithelial cell line, MLE-12, and the mouse alveolar macrophage cell line, MH-S, were transfected with a damaged mtDNA overexpression plasmid or exposed to ethanol in vitro. Overexpression of damaged mtDNA impaired MLE-12 barrier function and MH-S phagocytic capacity. Ethanol induced damage of mtDNA in MLE-12 and MH-S cells, and promoted release of exosomes enriched with damaged mtDNA from these cells. Exosomes from ethanol-exposed MH-S cells caused mtDNA damage and barrier dysfunction in MLE-12 cells, and exosomes from ethanol-exposed MLE-12 cells caused mtDNA damage and phagocytic dysfunction in MH-S cells. Collectively, these data show that ethanol-induced mtDNA damage in MLE-12 and MH-S cells stimulates release of damaged mtDNA-enriched exosomes and contributes to injurious crosstalk between the alveolar epithelium and macrophages, potentially leading to impaired host immune defense against respiratory infections.