フィブリノリシスの主要な調節因子としてのプラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ1の認識

フィブリノール溶解系は、プラスミノーゲンの活性化速度とフィブリン分解の速度のバランスで構成されており、どちらも時空間メカニズムによって細かく調節されています。これらの2つのステップを異なる調節するフィブリノール分解系の3つの異なる阻害剤は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ-1（PAI-1）、α2-アントミン、およびトロンビン活性化可能な線維溶解阻害剤（TAFI）です。このレビューでは、PAI-1が総線維溶解活性を支配し、外傷後の線維溶解シャットダウンを含む多くの止血障害でその重要な役割を提供するメカニズムに焦点を当てます。PAI-1は、セリンプロテアーゼ阻害剤（SERPIN）スーパーファミリーのメンバーであり、PASと複合体を形成することにより、プラスミノーゲン活性化因子（PA）のプロテアーゼ活性を阻害し、それにより線維溶解を調節します。血管系の主要なPAは、活性酵素として血管内皮細胞（VEC）から分泌され、VECSの表面に保持される組織型PA（TPA）です。PAI-1は、血漿中のTPAにモル過剰に存在し、TPA-PAI-1複合体を形成することにより、血漿およびVECの表面で遊離活性TPAの量を調節します。したがって、PAI-1の高血漿レベルは、減衰した線維溶解と血栓症のリスクの増加に直接関係しています。血漿PAI-1レベルは、感染や炎症を含むさまざまな病理学的条件下で非常に上昇しているため、血漿およびVECSの線維溶解能は容易に抑制され、線維溶解のシャットダウンを誘導します。人間のPAI-1の先天性欠損は、命にかかわる出血につながります。これらの考慮事項は、PAI-1がフィブリノリシスの初期ステップの主要な調節因子であり、総線維溶解活性を支配するという主張を支持しています。

The fibrinolytic system consists of a balance between rates of plasminogen activation and fibrin degradation, both of which are finely regulated by spatio-temporal mechanisms. Three distinct inhibitors of the fibrinolytic system that differently regulate these two steps are plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), α2-antiplasmin, and thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). In this review, we focus on the mechanisms by which PAI-1 governs total fibrinolytic activity to provide its essential role in many hemostatic disorders, including fibrinolytic shutdown after trauma. PAI-1 is a member of the serine protease inhibitor (SERPIN) superfamily and inhibits the protease activities of plasminogen activators (PAs) by forming complexes with PAs, thereby regulating fibrinolysis. The major PA in the vasculature is tissue-type PA (tPA) which is secreted from vascular endothelial cells (VECs) as an active enzyme and is retained on the surface of VECs. PAI-1, existing in molar excess to tPA in plasma, regulates the amount of free active tPA in plasma and on the surface of VECs by forming a tPA-PAI-1 complex. Thus, high plasma levels of PAI-1 are directly related to attenuated fibrinolysis and increased risk for thrombosis. Since plasma PAI-1 levels are highly elevated under a variety of pathological conditions, including infection and inflammation, the fibrinolytic potential in plasma and on VECs is readily suppressed to induce fibrinolytic shutdown. A congenital deficiency of PAI-1 in humans, in turn, leads to life-threatening bleeding. These considerations support the contention that PAI-1 is the primary regulator of the initial step of fibrinolysis and governs total fibrinolytic activity.