NAMPTを活性化する小分子でNAD+をブーストします

細胞内NAD+を高める薬理学的戦略は、その治療の可能性のために非常に切望されています。1つのアプローチは、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）の活性化であり、哺乳類細胞の主要なNAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の産生を増加させます。NAMPTアクティベーターのハイスループットスクリーンとHIT-to-LEADキャンペーンは、SBI-797812を生成しました。これは、アクティブサイトの指示されたNAMPT阻害剤と構造的に類似しており、これらの阻害剤のNAMPTへの結合をブロックする化合物です。SBI-797812は、NAMPT反応均衡をNMN形成に向けてシフトし、ATPに対するNAMPT親和性を高め、His247でリン酸化NAMPTを安定させ、ピンリン酸副産物の消費を促進し、NAD+による鈍化フィードバック抑制を促進します。SBI-797812のこれらの効果は、NAMPTをより効率的にNMNを生成する「スーパー触媒」に変えます。SBI-797812による培養細胞の治療は、細胞内NMNおよびNAD+を増加させます。SBI-797812のマウスの投与は、肝臓NAD+を高めます。SBI-797812などの小分子NAMPTアクティベーターは、細胞内NAD+を上げ、それに関連する有益な効果を実現するための先駆的なアプローチです。

Pharmacological strategies that boost intracellular NAD+ are highly coveted for their therapeutic potential. One approach is activation of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) to increase production of nicotinamide mononucleotide (NMN), the predominant NAD+ precursor in mammalian cells. A high-throughput screen for NAMPT activators and hit-to-lead campaign yielded SBI-797812, a compound that is structurally similar to active-site directed NAMPT inhibitors and blocks binding of these inhibitors to NAMPT. SBI-797812 shifts the NAMPT reaction equilibrium towards NMN formation, increases NAMPT affinity for ATP, stabilizes phosphorylated NAMPT at His247, promotes consumption of the pyrophosphate by-product, and blunts feedback inhibition by NAD+. These effects of SBI-797812 turn NAMPT into a "super catalyst" that more efficiently generates NMN. Treatment of cultured cells with SBI-797812 increases intracellular NMN and NAD+. Dosing of mice with SBI-797812 elevates liver NAD+. Small molecule NAMPT activators such as SBI-797812 are a pioneering approach to raise intracellular NAD+ and realize its associated salutary effects.