足場のバリエーション - 新しいGABAA受容体モジュレーター

GABAA受容体のアロステリックリガンドは、ベンゾジアゼピンが最もよく知られている例の1つであり、治療薬としての非常に有用性のために、多くの異なる化学型に存在します。多くのアロステリック結合部位が記載されており、その中には、アルファの主要な顔とベータ補完面（α+/β-）の間の細胞外界面の部位が記載されています。ピラゾロキノリノンは、GABAA受容体のα+/β結合部位に結合することが示されており、この場所で主に陽性のアロステリック調節を行使しています。このタイプのアロステリック調節の分子決定因子をさらに探索するために、リング鎖のバイオイソステリックアプローチを使用してPQファーマコフォアに基づいてリガンドのライブラリーを合成しました。この研究では、α1β3GABAA受容体のアゾ・ビレリル構造モチーフに基づいたこれらの新規リガンドの構造活性関連（SAR）を分析し、化合物クラスの興味深い新規特性を示しています。

Allosteric ligands of GABAA receptors exist in many different chemotypes owing to their great usefulness as therapeutics, with benzodiazepines being among the best known examples. Many allosteric binding sites have been described, among them a site at the extracellular interface between the alpha principal face and the beta complementary face (α+/β-). Pyrazoloquinolinones have been shown to bind at α+/β-binding sites of GABAA receptors, exerting chiefly positive allosteric modulation at this location. In order to further explore molecular determinants of this type of allosteric modulation, we synthesized a library of ligands based on the PQ pharmacophore employing a ring-chain bioisosteric approach. In this study we analyzed the structure-activity-relationship (SAR) of these novel ligands based on an azo-biaryl structural motif in α1β3 GABAA receptors, indicating interesting novel properties of the compound class.