C9ORF72中間繰り返しは、皮質皮質変性、C9ORF72発現の増加、およびオートファジーの破壊に関連しています

マイクロサテライト繰り返し膨張疾患遺伝子座は、繰り返しの長さに応じて多面的な臨床的および生物学的効果を示すことができます。C9ORF72（100S1000Sユニット）の大規模拡張は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭変性（FTD）の最も一般的な遺伝的原因です。しかし、中間拡大が神経変性疾患にも寄与するかどうかはよく理解されていません。いくつかの研究では、パーキンソン病患者の中間繰り返しが特定されていますが、協会は検死症の症例では発見されていませんでした。中間C9ORF72リピートは、パーキンソン病と臨床的に類似しているが、異なるタウタンパク質病理を持っている神経変性疾患である皮質性脱脂症（CBD）の遺伝的危険因子であると仮定しました。実際、中間C9ORF72リピートは、剖検で実証されたCBDで有意に濃縮されました（n = 354症例、オッズ比= 3.59、p = 0.00024）。大規模なC9ORF72リピート拡張はC9ORF72発現を減少させることが知られていますが、中間C9ORF72リピートは、ヒト脳組織およびCRISPR/CAS9 Knokin IPSC由来の神経前駆細胞におけるC9ORF72発現の増加をもたらします。大規模なC9ORF72拡張を伴うFTD/ALSの場合とは対照的に、中間C9ORF72リピートを伴うCBDは、病理学的RNA病巣またはジペプチドリピートタンパク質凝集体と関連していませんでした。中間反復を伴うノックイン細胞は、小胞の人身売買とオートファジーに関連する遺伝子発現経路に多くの変化を示します。さらに、繰り返し膨張しないC9ORF72の過剰発現は、栄養飢vation条件下でのオートファジーの欠陥につながります。これらの結果は、C9ORF72発現を減らすための治療戦略がCBDの治療に有益である可能性を高めています。

Microsatellite repeat expansion disease loci can exhibit pleiotropic clinical and biological effects depending on repeat length. Large expansions in C9orf72 (100s-1000s of units) are the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal degeneration (FTD). However, whether intermediate expansions also contribute to neurodegenerative disease is not well understood. Several studies have identified intermediate repeats in Parkinson's disease patients, but the association was not found in autopsy-confirmed cases. We hypothesized that intermediate C9orf72 repeats are a genetic risk factor for corticobasal degeneration (CBD), a neurodegenerative disease that can be clinically similar to Parkinson's but has distinct tau protein pathology. Indeed, intermediate C9orf72 repeats were significantly enriched in autopsy-proven CBD (n = 354 cases, odds ratio = 3.59, p = 0.00024). While large C9orf72 repeat expansions are known to decrease C9orf72 expression, intermediate C9orf72 repeats result in increased C9orf72 expression in human brain tissue and CRISPR/cas9 knockin iPSC-derived neural progenitor cells. In contrast to cases of FTD/ALS with large C9orf72 expansions, CBD with intermediate C9orf72 repeats was not associated with pathologic RNA foci or dipeptide repeat protein aggregates. Knock-in cells with intermediate repeats exhibit numerous changes in gene expression pathways relating to vesicle trafficking and autophagy. Additionally, overexpression of C9orf72 without the repeat expansion leads to defects in autophagy under nutrient starvation conditions. These results raise the possibility that therapeutic strategies to reduce C9orf72 expression may be beneficial for the treatment of CBD.