SP1刺激miR-545-3pは、LRP5活性化Wnt/ベータカテニンシグナル伝達を標的とすることにより、骨形成を阻害します

最近、マイクロRNA（miRNA）の新たな役割は、骨形成と骨粗鬆症の発症において特定されています。ここでは、mIR-545-3pがMC3T3-E1細胞の骨形成分化の進行とともに減少したことがわかりました。機能獲得アッセイは、miR-545-3pの異所性発現が、OC、ALP、RUNX2を含む骨形成分化マーカーのレベルの廃止をもたらし、骨形成分化の陰性調節因子であるSOSTの発現を増加させることを明らかにしました。一方、分化したMC3T3-E1細胞の増殖におけるmiR-545-3Pの阻害役割は、アポトーシスに対する誘導に起因すると説明しました。さらに、メカニズムの調査では、Transcripcational LRP5を沈黙させることにより、miR-545-3pが不活性化Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を検証しました。重要なことに、miR-545-3pに結合した骨形成分化は、LRP5依存性Wnt/β-カテニン経路の阻害によって媒介されることを確認しました。さらに、骨形成分化におけるmiR-545-3pのダウンレギュレーションは、骨芽細胞の分化とともに減少することが証明された骨粗鬆症促進転写因子であるSP1による陽性転写調節によるものであることが確認されました。共同で、この研究は、SP1調節MIR-545-3PがLRP5を標的としてWnt/β-カテニンシグナル伝達を標的とすることにより、骨形成阻害因子として機能することを詳述しました。驚くべきことに、miR-545-3pを標的とする戦略は、骨粗鬆症患者の治療のための革新的なアイデアかもしれません。

Recently, the emerging role of microRNAs (miRNAs) has been identified in osteogenesis and the development of osteoporosis. Here, we found that miR-545-3p was decreased with the progression of osteogenic differentiation of MC3T3-E1 cells. Gain-of-function assay elucidated that ectopic expression of miR-545-3p led to abolishment on the levels of osteogenic differentiation markers including OC, ALP and Runx2, as well as increase on the expression of SOST, a negative regulator of osteogenic differentiation. Meanwhile, we explained that the inhibitory role of miR-545-3p in the proliferation of differentiated MC3T3-E1 cells was attributed to its induction on apoptosis. Furthermore, the mechanistic investigations validated that miR-545-3p inactivated Wnt/β-catenin signaling pathway by post-transcriptionally silencing LRP5. Importantly, we verified that miR-545-3p-confined osteogenic differentiation was mediated by the inhibition of LRP5-dependent Wnt/β-catenin pathway. Furthermore, it was identified that miR-545-3p downregulation in osteogenic differentiation was due to the positive transcriptional regulation by SP1, an osteoporosis-promoting transcription factor that was proved to be lessened along with osteoblastic differentiation. Jointly, this study elaborated that the SP1-modulated miR-545-3p functions as an osteogenesis-inhibitory factor through targeting LRP5 to inactivate Wnt/β-catenin signaling. Remarkably, strategies targeting miR-545-3p might be an innovative idea for the therapy of patients with osteoporosis.