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皮膚の吸収が不十分なため、皮膚リーシュマニア症（CL）治療で現在使用されている全身性毒性注射を置き換えるための効果的なアムホテリシンB（AMB）局所製剤の開発は困難です。効果的な局所化学療法を目指して、マクロファージ内ターゲットと持続的な細胞外放出の両方に対して、デオキシコレートアンホテリシンB（D-AMB）を搭載したPLGA（ポリ（ラクチド-Co-グリコリド酸）微小粒子を設計しました。0.5μmから20μmの範囲のサイズが合成され、in vitroおよびin vivoでテストされました。in vivoでは、D-AMB/PLGAによる単一の病原性（I.L）注射の有効性は、初期および確立されたBALB/Cマウス耳病変で決定されました。初期病変では、感染10日目に与えられた単一の注射は感染しました。120日目に測定したように、遊離D-AMBを使用した8つのI.L.注入よりも寄生虫の成長を制御する方が効果的でした。このようなD-AMB/PLGA注射は、確立された病変（30日目）でも効果的であり、比較して97％の寄生虫負荷削減につながりました。D-AMBまたはリポソームAMB（Ambisome®）I.L。同じアンベットを含む注射。薬物動態研究により、D-AMB/PLGA注射後、AMBは感染した耳よりも感染していない耳から遅くなり、30日間も耳組織に残っていることが示されました。興味深いことに、AMBは、少なくとも2週間のD-AMB/PLGA注射で循環血漿では検出できず、遊離D-AMB注射後の迅速で耐久性のある（2日間）検出とは対照的でした。一時的な耳の腫れと局所細胞浸潤にもかかわらず、D-AMB/PLGAによってAST、ALT、およびクレアチニン血清レベルの変化は誘導されませんでした。承認されたコンポーネント、局所的な有効性、および単一用量の適用性については、この新規で安全なAMBマイクロパルティクルデポ製剤は、ヒトClの新しい治療法として強い可能性があります。
皮膚の吸収が不十分なため、皮膚リーシュマニア症（CL）治療で現在使用されている全身性毒性注射を置き換えるための効果的なアムホテリシンB（AMB）局所製剤の開発は困難です。効果的な局所化学療法を目指して、マクロファージ内ターゲットと持続的な細胞外放出の両方に対して、デオキシコレートアンホテリシンB（D-AMB）を搭載したPLGA（ポリ（ラクチド-Co-グリコリド酸）微小粒子を設計しました。0.5μmから20μmの範囲のサイズが合成され、in vitroおよびin vivoでテストされました。in vivoでは、D-AMB/PLGAによる単一の病原性（I.L）注射の有効性は、初期および確立されたBALB/Cマウス耳病変で決定されました。初期病変では、感染10日目に与えられた単一の注射は感染しました。120日目に測定したように、遊離D-AMBを使用した8つのI.L.注入よりも寄生虫の成長を制御する方が効果的でした。このようなD-AMB/PLGA注射は、確立された病変（30日目）でも効果的であり、比較して97％の寄生虫負荷削減につながりました。D-AMBまたはリポソームAMB（Ambisome®）I.L。同じアンベットを含む注射。薬物動態研究により、D-AMB/PLGA注射後、AMBは感染した耳よりも感染していない耳から遅くなり、30日間も耳組織に残っていることが示されました。興味深いことに、AMBは、少なくとも2週間のD-AMB/PLGA注射で循環血漿では検出できず、遊離D-AMB注射後の迅速で耐久性のある（2日間）検出とは対照的でした。一時的な耳の腫れと局所細胞浸潤にもかかわらず、D-AMB/PLGAによってAST、ALT、およびクレアチニン血清レベルの変化は誘導されませんでした。承認されたコンポーネント、局所的な有効性、および単一用量の適用性については、この新規で安全なAMBマイクロパルティクルデポ製剤は、ヒトClの新しい治療法として強い可能性があります。
The development of an effective amphotericin B (AmB) topical formulation to replace the systemically toxic injections currently used in cutaneous leishmaniasis (CL) treatment is challenging due to poor absorption through the skin. Aiming at an effective local chemotherapy, we designed PLGA (poly(lactide-co-glycolide acid) microparticles loaded with deoxycholate amphotericin B (d-AmB) for both macrophage intracellular targeting and sustained extracellular release. For that, d-AmB/PLGA microparticles with sizes ranging from 0.5 μm to 20 μm were synthesized and tested both in vitro and in vivo. In vitro, d-AmB/PLGA was more selectively active against intracellular amastigotes of Leishmania amazonensis than free d-AmB (selectivity index = 50 and 25, respectively). In vivo, the efficacy of a single intralesional (i.l) injection with d-AmB/PLGA was determined in early and established BALB/c mouse ear lesions. In early lesions, a single injection given on day 10 of infection was more effective in controlling parasite growth than eight i.l. injections with free d-AmB, as measured on day 120. Such d-AmB/PLGA injection was also effective in established lesions (day 30), leading to 97% parasite burden reduction, as compared with d-AmB or liposomal AmB (Ambisome®) i.l. injection containing the same AmB dose. Pharmacokinetic studies showed that following d-AmB/PLGA injection, AmB leaked slower from non-infected than infected ears, yet remaining in the ear tissue for as long as 30 days. Of interest, AmB was not detectable in the circulating plasma for at least two weeks of d-AmB/PLGA injection, contrasting with the rapid and durable (2 days) detection after free d-AmB injection. Despite the transient ear swelling and local cell infiltration, no alterations in AST, ALT and creatinine serum levels was induced by d-AmB/PLGA. For its approved components, local efficacy, and single-dose applicability, this novel and safe AmB microparticle depot formulation has strong potential as a new therapy for human CL.
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