機械学習ベースの複数の定量的構造活性関係（複数QSAR）メソッドを使用したHIV/HCV共感染のターゲティング

ヒト免疫不全ウイルス1型およびC型肝炎ウイルス（HIV/HCV）共感染は、患者が同時にヒト免疫不全ウイルスタイプ1（HIV-1）とC型肝炎ウイルス（HCV）の両方に感染している場合に発生します。人口。ただし、肝臓の安全性を確保し、薬物薬物の相互作用を避けるために必要な特別な考慮事項のため、共感染の治療は課題です。毒性が少ないマルチカルゲット阻害剤は、HIV/HCV共感染の有望な治療戦略を提供する可能性があります。ただし、実験的評価によって複数のターゲットに同時に作用する1つの分子の識別は、費用がかかり、時間がかかります。シリコターゲット予測ツールは、マルチカルゲット阻害剤の開発により多くの機会を提供します。この研究では、ナイーブベイズ（NB）とサポートベクターマシン（SVM）アルゴリズムを2種類の分子フィンガープリント、MACC、拡張接続指紋6（ECFP6）と組み合わせて、11 HIVに対して活性化された化合物を予測する60の分類モデルを構築しました。-1ターゲットと4つのHCVターゲットは、複数の定量的構造活性関係（複数QSAR）メソッドに基づいています。60の分類モデルのパフォーマンスを測定するために、5倍の交差検証とテストセット検証が実行されました。我々の結果は、60の複数のQSARモデルがROC曲線（AUC）値の下の面積に関して高い分類精度を持っているように見えることを示しています。HCVモデルの平均値は0.96で1に。さらに、60のモデルを使用して、27の承認されたHIV-1薬、10件の承認されたHCV薬物、およびHIV-1またはHCVの1つまたは複数の標的に対して活性があることが知られている9つの選択された化合物を含む、追加の46の化合物の潜在的な標的を包括的に予測しました。。最後に、7つの承認されたHIV-1薬、4つの承認されたHCV薬、および他の9つの化合物を含む20ヒットが、HIV/HCV共感染マルチカルゲット阻害剤であると予測されました。報告された生物活性データは、9つの化合物のうち7つが実際にHIV-1とHCVターゲットと同時に相互作用し、多様な結合親和性と同時に相互作用したことを確認しました。残りの予測されたヒットと化学タンパク質相互作用は、HIV/HCVの共感染を抑制する潜在的な能力を備えたペアです。これは、さらなる実験的調査に値します。この調査は、複数のQSAR法がマルチカルゲット阻害剤の発見のための化学タンパク質相互作用を予測するのに役立ち、HIV/HCV共感染の治療のためのユニークな戦略を提供することを示しています。

Human immunodeficiency virus type-1 and hepatitis C virus (HIV/HCV) coinfection occurs when a patient is simultaneously infected with both human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) and hepatitis C virus (HCV), which is common today in certain populations. However, the treatment of coinfection is a challenge because of the special considerations needed to ensure hepatic safety and avoid drug-drug interactions. Multitarget inhibitors with less toxicity may provide a promising therapeutic strategy for HIV/HCV coinfection. However, the identification of one molecule that acts on multiple targets simultaneously by experimental evaluation is costly and time-consuming. In silico target prediction tools provide more opportunities for the development of multitarget inhibitors. In this study, by combining Naïve Bayes (NB) and support vector machine (SVM) algorithms with two types of molecular fingerprints, MACCS and extended connectivity fingerprints 6 (ECFP6), 60 classification models were constructed to predict compounds that were active against 11 HIV-1 targets and four HCV targets based on a multiple quantitative structure-activity relationships (multiple QSAR) method. Five-fold cross-validation and test set validation were performed to measure the performance of the 60 classification models. Our results show that the 60 multiple QSAR models appeared to have high classification accuracy in terms of the area under the ROC curve (AUC) values, which ranged from 0.83 to 1 with a mean value of 0.97 for the HIV-1 models and from 0.84 to 1 with a mean value of 0.96 for the HCV models. Furthermore, the 60 models were used to comprehensively predict the potential targets of an additional 46 compounds, including 27 approved HIV-1 drugs, 10 approved HCV drugs and nine selected compounds known to be active against one or more targets of HIV-1 or HCV. Finally, 20 hits, including seven approved HIV-1 drugs, four approved HCV drugs, and nine other compounds, were predicted to be HIV/HCV coinfection multitarget inhibitors. The reported bioactivity data confirmed that seven out of nine compounds actually interacted with HIV-1 and HCV targets simultaneously with diverse binding affinities. The remaining predicted hits and chemical-protein interaction pairs with the potential ability to suppress HIV/HCV coinfection are worthy of further experimental investigation. This investigation shows that the multiple QSAR method is useful in predicting chemical-protein interactions for the discovery of multitarget inhibitors and provides a unique strategy for the treatment of HIV/HCV coinfection.