遺伝性α-トリプタセミアの病因におけるヒトα/β-トリプターゼヘテロテトラマーを自然に形成することの影響

α-トリプターゼとβ-トリプターゼの両方は、ヒトマスト細胞によって優先的に発現されますが、α-トリプターゼの目的は謎めいたものです。なぜなら、そのテトラマーはプロテアーゼ活性を欠いているのに対し、β-トリプターゼ四量体は活性なプロテアーゼです。α-トリプターゼ遺伝子コピーとタンパク質発現の増加により、遺伝性α-トリプタセミアと呼ばれる単一生成障害は、振動性ur麻疹や異性学などの臨床的特徴を示しています。2α-トリプターゼプロトマー（α/β-トリプターゼ）で構成されるヘテロテトラマーは、α-トリプターゼを発現する個人に自然に形成されることを示しています。ホモットトレーマーではなく、α/β-トリプターゼは、平滑筋、ニューロン、内皮などの細胞型で発現するプロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）を活性化します。また、EGF様モジュールを含むムチン様ホルモン受容体様2（EMR2）機械感覚受容体のαサブユニットを切断することにより、α/β-トリプターゼのみがマスト細胞を振動トリガー脱顆粒の影響を受けやすくします。隣接するβ-トリプターゼプロトマーに対するα-トリプターゼプロトマーのアロステリック効果は、α/β-トリプターゼ四量体の新規基質レパートリーを引き起こす可能性があり、これにより、遺伝性α-トリプタセミアおよびマスト細胞が関与する他の障害の臨床的特徴の一部を引き起こす可能性があります。

Both α-tryptase and β-tryptase are preferentially expressed by human mast cells, but the purpose of α-tryptase is enigmatic, because its tetramers lack protease activity, whereas β-tryptase tetramers are active proteases. The monogenic disorder called hereditary α-tryptasemia, due to increased α-tryptase gene copies and protein expression, presents with clinical features such as vibratory urticaria and dysautonomia. We show that heterotetramers composed of 2α- and 2β-tryptase protomers (α/β-tryptase) form naturally in individuals who express α-tryptase. α/β-Tryptase, but not homotetramer, activates protease-activated receptor-2 (PAR2), which is expressed on cell types such as smooth muscle, neurons, and endothelium. Also, only α/β-tryptase makes mast cells susceptible to vibration-triggered degranulation by cleaving the α subunit of the EGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 2 (EMR2) mechanosensory receptor. Allosteric effects of α-tryptase protomers on neighboring β-tryptase protomers likely result in the novel substrate repertoire of α/β-tryptase tetramers that in turn cause some of the clinical features of hereditary α-tryptasemia and of other disorders involving mast cells.