TRPA1イオンチャネルではなく、ヒトTRPM8の表皮発現は、局所皮膚冷却に対する感覚反応に関連しています

人間の冷たい知覚と侵害受容は、持続的な痛みに重要な役割を果たします。しかし、末梢神経終末で発現する熱感受性イオンチャネルのターゲット温度の種の違いは、人間の寒冷侵害受容のメカニズムに関する議論を促進しました。最も頻繁に関与する熱センサーは、過渡受容体ポテンシャル（TRP）イオンチャネルファミリーTRPM8およびTRPA1のメンバーです。定期的に観察される明確な冷たい痛みの表現型グループは、個人間で異なる分子塩基の存在を示唆しています。皮膚の局所冷却に対して高または中程度の感受性を示す28人の被験者では、TRPM8の表皮神経線維の密度はTRPA1発現の密度ではなく、冷たい痛みのしきい値と有意に相関していました。さらに、冷却に対する高感度または中感度に基づいた被験者の再現性のグループ化は、表皮神経線維での高または低TRPM8発現に基づく類似のグループに反映されました。表皮神経繊維におけるTRPM8発現の分布は、この研究で再現されたヒトの冷たい痛み閾値の以前に観察された（BI）モーダル分布の説明を提供しました。冷たい痛みの知覚におけるヒトTRPA1イオンチャネルの役割に関する現在の論争に照らして、TRPA1チャネル発現と冷たい感度関連の測定との関連の欠如を示す現在の観察は、人間の冷たい痛みにおけるこのチャネルの関与に関する疑念を強化します。TRPM8とTRPA1を標的とするTRP阻害剤は現在、薬物開発の臨床段階に入っているため、特にTRPA1の機能における既知の種の違いの存在は、ヒトのTRPの役割に直接アプローチする新しい方法の重要性の増加を強調しています。

Human cold perception and nociception play an important role in persisting pain. However, species differences in the target temperature of thermosensitive ion channels expressed in peripheral nerve endings have fueled discussions about the mechanism of cold nociception in humans. Most frequently implicated thermosensors are members of the transient receptor potential (TRP) ion channel family TRPM8 and TRPA1. Regularly observed, distinct cold pain phenotype groups suggested the existence of interindividually differing molecular bases. In 28 subjects displaying either high or medium sensitivity to local cooling of the skin, the density at epidermal nerve fibers of TRPM8, but not that of TRPA1 expression, correlated significantly with the cold pain threshold. Moreover, reproducible grouping of the subjects, based on high or medium sensitivity to cooling, was reflected in an analogous grouping based on high or low TRPM8 expression at epidermal nerve fibers. The distribution of TRPM8 expression in epidermal nerve fibers provided an explanation for the previously observed (bi)modal distribution of human cold pain thresholds which was reproduced in this study. In the light of current controversies on the role of human TRPA1 ion channels in cold pain perception, the present observations demonstrating a lack of association of TRPA1 channel expression with cold sensitivity-related measures reinforce doubts about involvement of this channel in cold pain in humans. Since TRP inhibitors targeting TRPM8 and TRPA1 are currently entering clinical phases of drug development, the existence of known species differences, in particular in the function of TRPA1, emphasizes the increasing importance of new methods to directly approach the roles of TRPs in humans.