ヘム、ヘムオキシゲナーゼ、および小胞体ストレス - 血管疾患の病態生理に関する新しい洞察

血管障害の有病率は世界中で上昇し続けています。それと並行して、新しい病態生理学的経路が発見されており、血管疾患における予防と治療の可能性のある救済策を提供しています。増え続ける証拠は、小胞体（ER）ストレスがアテローム性動脈硬化症、血管脳イベント、糖尿病などの多くの血管障害に関与していることを示唆しています。ヘモグロビンまたは他のヘムタンパク質から放出されるヘムは、ヘムストレスやERストレスなど、さまざまな病態生理学的結果を引き起こします。潜在的に毒性遊離ヘムは、ヘムオキシゲナーゼ（HOS）によって一酸化炭素（CO）、鉄、およびビリバーディン（BV）に変換され、後者はビリルビン（BR）に還元されます。レドックス活性鉄は酸化され、フェロキシダーゼ活性を示す鉄隔離タンパク質であるフェリチンによって保存されます。近年、CO、BV、およびBRは、炎症、アポトーシス、抗酸化防御などの細胞プロセスを制御することが示されています。このレビューは、ヘム誘発性小胞体ストレス（HIERS）が血管障害の病因にどのように関与しているかについての現在の知識をカバーし、ヘムストレスとERストレスにおけるHO媒介細胞保護の分子メカニズム、およびERストレスとHO-1の間のクロストークにおける最近の発見を強調しています。さらに、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および脳出血におけるHIERSおよびヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の翻訳の可能性に焦点を当てています。

The prevalence of vascular disorders continues to rise worldwide. Parallel with that, new pathophysiological pathways have been discovered, providing possible remedies for prevention and therapy in vascular diseases. Growing evidence suggests that endoplasmic reticulum (ER) stress is involved in a number of vasculopathies, including atherosclerosis, vascular brain events, and diabetes. Heme, which is released from hemoglobin or other heme proteins, triggers various pathophysiological consequence, including heme stress as well as ER stress. The potentially toxic free heme is converted by heme oxygenases (HOs) into carbon monoxide (CO), iron, and biliverdin (BV), the latter of which is reduced to bilirubin (BR). Redox-active iron is oxidized and stored by ferritin, an iron sequestering protein which exhibits ferroxidase activity. In recent years, CO, BV, and BR have been shown to control cellular processes such as inflammation, apoptosis, and antioxidant defense. This review covers our current knowledge about how heme induced endoplasmic reticulum stress (HIERS) participates in the pathogenesis of vascular disorders and highlights recent discoveries in the molecular mechanisms of HO-mediated cytoprotection in heme stress and ER stress, as well as crosstalk between ER stress and HO-1. Furthermore, we focus on the translational potential of HIERS and heme oxygenase-1 (HO-1) in atherosclerosis, diabetes mellitus, and brain hemorrhage.