ERからシトゾールタンパク質の脱臼の小分子阻害剤は、抗浸透および抗ジカウイルス活性を示します

デング熱ウイルス（DENV）や最近再登場するジカウイルス（ZIKV）などのフラビウイルスの感染は、世界的なリスクの増加を表しています。フラビウイルスの複製に必要な重要な宿主要素をターゲットにすることは、抗ウイルス剤の発見に魅力的なアプローチを表しています。以前の研究では、DENVおよびZIKV複製に重要な要因として、細胞タンパク質品質制御プロセスであるHRD1ユビキチンリガーゼ媒介性小胞体（ER）関連分解（ERAD）経路のいくつかの成分が特定されています。ここでは、ERルーメンからサイトゾルへのタンパク質脱臼の小分子阻害剤であるCp26は、ERADの重要なステップであるが、広範囲にわたる抗フラビウイルス活性があることを報告しています。CP26はHRD1複合体を標的にし、ERADを阻害し、ERストレスを誘発します。リシンとコレラ毒素は、タンパク質脱臼機構をハイジャックして細胞ゾルに到達することが知られており、そこで細胞毒性効果を発揮します。CP26は、コレラ毒素の活性を選択的に阻害しますが、リシンの活性ではありません。CP26は、DENVとZIKVの両方に対して有意な阻害活性を示し、ウイルス誘発細胞死に対して宿主細胞に実質的な保護を提供します。この研究では、細胞で強力な抗DENVおよび抗ZIKV活性を示す新規脱臼阻害剤CP26が特定されました。さらに、この研究は、フラビウイルス感染と戦うための小分子による宿主ER脱臼のターゲティングの最初の例を提供します。

Infection with flaviviruses, such as dengue virus (DENV) and the recently re-emerging Zika virus (ZIKV), represents an increasing global risk. Targeting essential host elements required for flavivirus replication represents an attractive approach for the discovery of antiviral agents. Previous studies have identified several components of the Hrd1 ubiquitin ligase-mediated endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD) pathway, a cellular protein quality control process, as host factors crucial for DENV and ZIKV replication. Here, we report that CP26, a small molecule inhibitor of protein dislocation from the ER lumen to the cytosol, which is an essential step for ERAD, has broad-spectrum anti-flavivirus activity. CP26 targets the Hrd1 complex, inhibits ERAD, and induces ER stress. Ricin and cholera toxins are known to hijack the protein dislocation machinery to reach the cytosol, where they exert their cytotoxic effects. CP26 selectively inhibits the activity of cholera toxin but not that of ricin. CP26 exhibits a significant inhibitory activity against both DENV and ZIKV, providing substantial protection to the host cells against virus-induced cell death. This study identified a novel dislocation inhibitor, CP26, that shows potent anti-DENV and anti-ZIKV activity in cells. Furthermore, this study provides the first example of the targeting of host ER dislocation with small molecules to combat flavivirus infection.