ベータサラセミアの遺伝子治療およびその他の標的治療アプローチの最近の進歩

ベータサラセミアは、成体ヘモグロビンのベタグロビン鎖の障害性合成を特徴とする遺伝性障害です。この障害には、複数の臓器系に影響を与える複雑な病態生理があります。ベータサラセミアの主な合併症は、効果のない赤血球生物、慢性溶血性貧血、およびヘモシデラー症誘発性臓器機能障害です。定期的な輸血は、ベータサラセミアメジャーの主な療法です。しかし、この治療法は、これらの患者の最も一般的な死因である心臓および肝臓のヘモシデロ症を引き起こす可能性があります。このレビューは、脾腫を逆転させ、輸血頻度を減らし、臓器の鉄毒性を減らし、慢性貧血を修正するサラセミアのためのユニークな将来の治療介入に焦点を当てています。ターゲットを絞った効果的なプロトコルには、ヘモグロビン胎児誘導剤、効果のない赤血球生物補正剤、抗酸化物質、ビタミン、天然物が含まれます。レスベラトロールは、ベータサラセミアの胎児HB誘導剤として機能する新しいハーブ治療アプローチです。造血幹細胞移植（HSCT）は、ベータサラセミアメジャーの唯一の治療療法であり、これらの患者の長寿命を確保するために鉄のキレート化と輸血よりも好まれます。一方、Actriib/IgG1 Fc組換えタンパク質などのいくつかの分子療法は、ベータサラセミアの合併症または現在の薬物の副作用に対処するために現れています。遺伝子補正戦略に関して、HGB-207（NorthStar-2; NCT02906202）と呼ばれる第III相試験は、レンティグロビンによる自己細胞移植の有効性と安全性を評価しています。高度な遺伝子編集アプローチは、BCL11A（B細胞リンパ腫11A）、HPFH（胎児ヘモグロビンの遺伝性持続性）、Zinc-fingerヌクレアーゼなど、乳児期にHBFをHBFをHBAに変換することを目的としています。遺伝子治療は急速に進行しており、多くの国で複数の臨床試験が実施されており、近い将来に商業製品が利用可能になるという約束があります。

Beta-thalassemia is a genetic disorder characterized by the impaired synthesis of the betaglobin chain of adult hemoglobin. The disorder has a complex pathophysiology that affects multiple organ systems. The main complications of beta thalassemia are ineffective erythropoiesis, chronic hemolytic anemia and hemosiderosis-induced organ dysfunction. Regular blood transfusions are the main therapy for beta thalassemia major; however, this treatment can cause cardiac and hepatic hemosiderosis - the most common cause of death in these patients. This review focuses on unique future therapeutic interventions for thalassemia that reverse splenomegaly, reduce transfusion frequency, decrease iron toxicity in organs, and correct chronic anemia. The targeted effective protocols include hemoglobin fetal inducers, ineffective erythropoiesis correctors, antioxidants, vitamins, and natural products. Resveratrol is a new herbal therapeutic approach which serves as fetal Hb inducer in beta thalassemia. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only curative therapy for beta thalassemia major and is preferred over iron chelation and blood transfusion for ensuring long life in these patients. Meanwhile, several molecular therapies, such as ActRIIB/IgG1 Fc recombinant protein, have emerged to address complications of beta thalassemia or the adverse effects of current drugs. Regarding gene correction strategies, a phase III trial called HGB-207 (Northstar-2; NCT02906202) is evaluating the efficacy and safety of autologous cell transplantation with LentiGlobin. Advanced gene-editing approaches aim to cut DNA at a targeted site and convert HbF to HbA during infancy, such as the suppression of BCL11A (B cell lymphoma 11A), HPFH (hereditary persistence of fetal hemoglobin) and zinc-finger nucleases. Gene therapy is progressing rapidly, with multiple clinical trials being conducted in many countries and the promise of commercial products to be available in the near future.